Das boomende Geschäft mit Haarausfall

Abstrakt

Der Bedarf an wirksamen Behandlungen gegen Haarausfall hat die Forschung und die Entstehung mehrerer Biotechnologieunternehmen gefördert. Pharmakologische Ansätze sind zwar konkurrenzfähig, wurden jedoch von zellbasierten Therapien übertroffen, die klinisch noch nicht ausgereift sind. Doch reichen die aktuellen Anstrengungen für das haarige Ziel aus oder sind zusätzliche Strategien erforderlich?

Stichwörter

Ein haariger Kontext

Haarausfall wird als altersbedingter physiologischer Prozess anerkannt, und es wurde viel über die Entwicklung der menschlichen „Haarlosigkeit“ beschrieben [

Jablonski NG

Die nackte Wahrheit.

]. Aber Änderungen des Lebensstils und Angst, die das Leben von Millennials und jungen Generationen dominieren, haben zum frühen Auftreten von androgener Alopezie (AGA) beigetragen [

Agaoglu E.
et al.

Prävalenz von früh einsetzender androgenetischer Alopezie und ihre Beziehung zu Lebensstil und Ernährungsgewohnheiten.

]. AGA ist die häufigste nicht vernarbende pathologische Haarausfallerkrankung. Es betrifft 50 Millionen Männer und 30 Millionen Frauen in den USA. Dies hat zu einer beispiellosen Nachfrage nach präventiven und therapeutischen Interventionen geführt. Die globale Marktgröße für Alopezie wurde im Jahr 7.6 auf 2020 Milliarden US-Dollar geschätzt und wird voraussichtlich bis 13 2028 Milliarden US-Dollar erreichenⁱ. Die hohen Kosten von AGA-Behandlungen und ihre begrenzte Wirksamkeit entsprechen jedoch nicht den Bedürfnissen und Erwartungen der Patienten. Derzeit ist die Haartransplantation die effektivste Therapie für AGA. Dieses Verfahren ist jedoch durch die verfügbare Anzahl von Haarfollikeln (HFs) im Spenderbereich begrenzt. Darüber hinaus wurden von der FDA nur Minoxidil (Kaliumkanalagonist) und Finasterid (α5-Reduktase-Hemmer) als pharmakologische Behandlungen zugelassen, aber diese Medikamente sind nur geringfügig wirksam und haben Nebenwirkungen [

Haarwiederherstellungschirurgie: Herausforderungen und Lösungen.

]. Interessanterweise wurde in über 40 Jahren Forschung kein anderes von der FDA zugelassenes Medikament vermarktet.

Das neuere Verständnis der HF-Biologie und des Radfahrens hat die Entwicklung neuartiger Therapeutika ausgelöst, die darauf abzielen, die HF-Miniaturisierung umzukehren oder sogar die HF-Regeneration zu fördern. Tissue-Engineering-Strategien haben die Erzeugung zyklischer HFs in Tiermodellen ermöglicht. Mit der Aussicht auf ein Heilmittel gegen Haarausfall und dessen Geschäft haben Biotechnologieunternehmen damit begonnen, wirksamere Behandlungen für AGA zu entwickeln. Hier bewerten wir diese Biotechs, heben die innovativsten therapeutischen Strategien und/oder diejenigen mit wissenschaftlichen Beweisen hervor und diskutieren vielversprechende Schritte, die in Zukunft in Betracht gezogen werden sollten.

Medikamentöse Therapien

Traditionelle pharmakologische Ansätze wie Nutrikosmetik werden hier nicht diskutiert. Arzneimitteltherapien sind immer noch der am besten erforschte Weg zur Behandlung von AGA, und sie wirken, indem sie (i) die Wirkung von Androgenen blockieren oder (ii) das Haarwachstum stimulieren, indem sie entweder den Katagenbeginn verzögern oder das anagene Wachstum fördern (Box 1). Dies ist wahrscheinlich auf die gut etablierte Wirkung von Dihydrotestosteron (DHT) auf die Umwandlung von terminalem Haar in miniaturisiertes Vellushaar durch fortschreitende Verkürzung von Anagen zurückzuführen [

Wittling DA

Haarausfall bei Männern: Aktuelles Verständnis.

]. Andere Medikamente, die auf verschiedene Phasen des Haarzyklus abzielen (z. B. Exogen und Ketogen), könnten jedoch sowohl bei Haarausfall (Anagen-Effluvium) als auch bei Haarausfall (Telogen-Effluvium) vorteilhaft sein.

Box 1

Biotechs zur Wachstumsförderung

Embryonal konservierte Signalwege, die konsequent mit der Regulierung des Haarzyklus und der Trichogenität in Verbindung gebracht wurden, sind Wingless (Wnt), Sonic Hedgehog (Shh), Hairy and Enhancer of Split 1 (Hes1), Fibroblast Growth Factor 7 (FG7) und Keratinocyte Growth Factor ( KGF). Der Wnt/β-Catenin-Signalweg spielt eine Schlüsselrolle bei der Haarmorphogenese und dem Zyklus sowohl im Embryonalstadium als auch im Erwachsenenalter. Daher wird seit langem die pharmakologische Aktivierung des Wnt/β-Catenin-Signalwegs erforscht, um die Haarregeneration zu fördern. Samumed (jetzt Biosplice) war das erste Unternehmen, das eine topische Lösung für die Aktivierung des Wnt-Signals bei kahl werdender Kopfhaut entwickelte. Biosplice konnte 12 einen Wert von 2018 Milliarden US-Dollar erzielen, aber Anfang dieses Jahres, nach Abschluss einer klinischen Phase-3-Studie, strich Biosplice Dalosirvat aus der klinischen Entwicklung.

Interessanterweise wurden andere Haarwachstumsstimulatoren unbeabsichtigt entdeckt. Beispielsweise wurde die Rolle von Prostaglandinen beim Haarwachstum bei Patienten mit Glaukom entdeckt, die sich einer Behandlung mit Latanoprost und Bimatoprost [synthetische Prostamid (PG)F2α-Analoga] unterzogen und eine erhöhte Länge und Anzahl der Wimpern aufwiesen [

Johnstone MA

Hypertrichose und verstärkte Pigmentierung der Wimpern und angrenzenden Haare im Bereich der ipsilateralen Augenlider bei Patienten, die mit unilateralem topischem Latanoprost behandelt wurden.

]. Bimatoprost, vermarktet von Allergan (jetzt AbbVie), ist von der FDA für Wimpernhypotrichose zugelassen, wartet aber auf die klinische Validierung für AGA. In ähnlicher Weise erforscht Dermaliq Therapeutics eine topische Formulierung (DLQ01), die PGE2 enthält.

Eine weitere unbeabsichtigte Entdeckung ergab sich während präklinischer Studien, in denen die entzündliche Rolle von Osteopontin bei Atherosklerose festgestellt wurde. Mäuse, denen ein Osteopontin-modifiziertes Protein injiziert wurde, zeigten verstärktes Haarwachstum. Auf der Grundlage dieser Erkenntnis wurde 2011 ein schwedisches Biotech-Unternehmen, Follicum, gegründet, die FOL-005-Behandlung wurde jedoch nach einer Phase-2-Studie im Jahr 2021 eingestellt.

Die pharmakologische Hemmung von Katagentreibern ist ein weiterer Ansatz zur Stimulierung des Haarwachstums. Hope Medicine testet einen Antikörper, der den Prolaktinrezeptor blockiert, weil Prolaktin Katagen fördert [

Foitzik K.
et al.

Prolactin und sein Rezeptor werden im murinen Haarfollikelepithel exprimiert, zeigen eine vom Haarzyklus abhängige Expression und induzieren Katagen.

Foitzik K.
et al.

Menschliche Kopfhauthaarfollikel sind sowohl ein Ziel als auch eine Quelle von Prolaktin, das als autokriner und/oder parakriner Promotor der Apoptose-getriebenen Haarfollikelregression dient.

]. Klinische Tests werden mit hohen Erwartungen durchgeführt, da dieser Antikörper die Anzahl der Endhaare bei gealterten Stumpfschwanzmakaken nach 6-monatiger Behandlung fast verdoppelt hat.

Der am besten erforschte Behandlungsweg ist die Blockade des Androgensignals. Die systemischen Off-Target-Effekte der DHT-Blockierung haben jedoch zur Entwicklung von antiandrogenen Ansätzen geführt, die lokal auf den Androgenrezeptor (AR) in der kahl werdenden Kopfhaut abzielen. Moogene Medi ist das erste Unternehmen, das die Gen-Editing-Technologie CRISPR/Cas9 einsetzt, um die SRD5A2 Gen, das für Steroid 5-Alpha-Reduktase 2 kodiert, ein Enzym, das für die Umwandlung von Testosteron in DHT verantwortlich ist. Der Ansatz verwendet Nanoliposom-Mikrobläschen-Konjugate, die das Cas9-Protein und ein Leit-RNA-Targeting enthalten SRD5A2. Die direkte Cas9/Single-Guide-RNA-Abgabe könnte die DHT-Effekte auf HFs, die einer Miniaturisierung unterzogen werden, abschwächen [

Ryū JY
et al.

Ultraschallaktivierte Partikel als CRISPR/Cas9-Liefersystem für die Therapie der androgenen Alopezie.

]. Aber Gen-Editing-Systeme stoßen immer noch auf Sicherheits-, Liefer- und Off-Target-Probleme. OliX Pharmaceuticals führt klinische Studien zur topischen Behandlung OLX104 durch. OLX104 ist eine zelldurchdringende asymmetrische kleine Interferenz-RNA-Plattformtechnologie, die auf die Expression von abzielt SRD5A1, SRD5A2 und AR. Diese Strategie profitiert von der Auswahl mehrerer Ziele für eine effiziente Androgenblockade in der Kopfhaut und hat reduzierte Off-Target-Effekte gezeigt.

In Tabelle 1, fassen wir aufstrebende Unternehmen zusammen, die Therapien für AGA erforschen. Arzneimittelbasierte Therapien, die in den frühen Stadien der Entwicklung von Alopezie relevant sind, sind schnell in klinische Studien übergegangen, haben Mittel beschafft und ein lebhaftes Biotech-Geschäft hervorgebracht, aber ihre Wirksamkeit in späteren Stadien des offensichtlichen Haarausfalls ist begrenzt.

Tabelle 1Biotech-Unternehmen entwickeln bahnbrechende Therapien für AGAⁱⁱ^,ⁱⁱⁱ^,

Unternehmen, deren klinische Studien fehlschlugen oder deren Produkte völlig unbekannt sind, wurden nicht berücksichtigt. Y, ja; N, nein.

Zellbasierte Therapien

In den letzten zehn Jahren haben Fortschritte in der Stammzellbiologie und der Gewebezüchtung die Erforschung neuartiger Strategien zur Behandlung von Haarausfall angeregt. Sowohl Forscher als auch Investoren sind sich jetzt der Kraft der regenerativen Medizin zur Verjüngung oder sogar zum Klonen von Herzinsuffizienz bewusster (dh biotechnologische Miniorgane zur Transplantation, um eine unbegrenzte Anzahl von Herzinsuffizienz zu erhalten).

Der HF-Verjüngungsansatz (dh Wiederherstellung miniaturisierter HFs zurück zu zyklischen terminalen HFs) und Regeneration (dh Induktion der HF-Neogenese) wurde verwendet, um das Signalzentrum wiederherzustellen, das die Haarbildung und den Zyklus reguliert – die dermale Papille (DP). Das Unternehmen HairClone entwickelt eine autologe DP-Zell-basierte Therapie zur Verjüngung miniaturisierter Herzinsuffizienz. Es wurde eine Methodik entwickelt, um spezifisch Androgen-resistente DP-Zellen aus einem auszuwählen in vitro Kultur und um sie auf die kahl werdende Kopfhaut zu injizieren. Es wird erwartet, dass das Verfahren die HF-Miniaturisierung bei wiederholten Behandlungen mit Androgen-resistenten DP-Zellen rettet. Bemerkenswerterweise hat HairClone auch die erste Herzinsuffizienz-Biobank eingerichtet, die die Kryokonservierung der Herzinsuffizienz von Patienten im gesunden Zustand für ihre Verwendung in regenerativen Behandlungen Jahre später vorsieht. Obwohl die Wirksamkeit der HF-Kryokonservierung und der DP-Zelltherapie noch nicht validiert wurde, hat der Unternehmensansatz von HairClone Patienten und Kliniker in eine prospektive Therapie eingebunden, die sein eigenes Geschäftsmodell und seine eigene Forschung speist. Ein weiteres Unternehmen, das eine autologe Zelltherapie entwickelt, um die Dicke und das Wachstum von Haarfasern zu verjüngen, die einer Miniaturisierung unterzogen werden, ist RepliCel Life Sciences. Hier besteht das Konzept darin, Androgen-unempfindliche Dermal Sheath Cup-Zellen (DSCCs) in die Kopfhaut einzubringen, um den normalen HF-Zyklus wiederherzustellen. Das Produkt RCH-01 besteht aus einer großen Anzahl von DSCCs, die aus den okzipitalen HFs der Patienten gewonnen und erweitert wurden in vitro.

Ein anderes auf DP-Zellen basierendes Produkt ist EPI-001 von Epibiotech. Das Ziel dieser Bemühungen ist die Entwicklung einer „gebrauchsfertigen“ allogenen Therapie, die sich die immunprivilegierte Eigenschaft zunutze macht, die für DPs berichtet wird (dh fremde DP-Zellen werden toleriert, ohne eine entzündliche Immunantwort hervorzurufen) [

Effektive und wirtschaftliche Zelltherapie zur Haarregeneration.

]. Die Vorteile sind keine Notwendigkeit für patienteneigene HFs und die unbegrenzte Versorgung mit Spender-DP-Zellen.

Andere Ansätze sind in der Entwicklung, die darauf abzielen, den „Heiligen Gral“ des Klonens von Haaren unabhängig von Alter, Geschlecht oder Krankheitsstadium des Patienten zu erreichen. TissUse ist ein deutsches Biotech-Unternehmen, das eine intelligente Haartransplantationstechnologie entwickelt hat. Neopapillen, HF-Äquivalente erzeugt in vitro, werden in Vollhaut-Bioprints eingebettet, um Mikrofollikel für die Transplantation in Patienten zu produzieren. Stemson Therapeutics hat eine Zelltherapie im präklinischen Stadium unter Verwendung einer iPSC-basierten Technologie entwickelt, die nach der Reprogrammierung von somatischen Patientenzellen (z. B. Hautzellen) in iPSCs expandierte iPSCs anschließend in Follikulogenesezellen transdifferenziert. Diese Technologie wurde aus Erkenntnissen des Terskikh-Labors adaptiert, die die molekularen und zellulären Mechanismen aufklärten, die der Selbsterneuerung und -differenzierung zugrunde liegen, und zur Entdeckung eines Prozesses führten, der menschliche iPSCs in DP-Zellen umwandelt [

Pinto A.
Terskich AV

Der Aufstieg des induzierten pluripotenten Stammzellenansatzes zur Haarwiederherstellung.

Schließlich hat ein Biotech-Startup aus dem Silicon Valley, dNovo, einen Ansatz entwickelt, der von Patienten gesammelte Fett- oder Blutzellen direkt in Haarstammzellen umprogrammiert (dh den Schritt der Pluripotenzinduktion überspringt), die in die Kopfhaut injiziert werden können.

Zahlreiche Biotechs, aber wenige Strategien

Trotz der Anzahl aufstrebender Biotech-Unternehmen, die sich voll und ganz der Entwicklung einer effizienten Therapie für AGA verschrieben haben, basieren alle Ansätze auf zwei Konzepten: (i) um die Wirkung von Androgenen auf die HF-Miniaturisierung abzuschwächen oder (ii) um DP (oder induzierte DP- wie Zellen), um HFs zu verjüngen/regenerieren.

Für diejenigen, die das ultimative Heilmittel gegen Haarausfall suchen, fehlen immer noch innovative Umkehrstrategien (dh die das Haarwachstum wieder in Gang bringen). Wo ist das Feld jetzt? Ansätze zur zellulären Reprogrammierung werden immer vielversprechender, aber diese Methodik befindet sich noch in einem unausgereiften Stadium und weist Sicherheits- und Bereitstellungsbedenken auf. HF-Bioengineering (funktionale HFs, die durch Tissue-Engineering-Methoden im Labor gezüchtet werden) hat sich in den letzten Jahren erheblich weiterentwickelt, aber ihre Anwendbarkeit ist weit davon entfernt, klinisch und ästhetisch ansprechend zu sein. Die architektonische und funktionale Komplexität dieser Miniorgel macht ihre Rekonstruktion erheblich schwieriger als andere größere Orgeln. Erkenntnisse aus Tiermodellen waren ermutigend [

Takagi R.
et al.

Bioengineering eines 3D-Integumentarorgansystems aus iPS-Zellen unter Verwendung eines In-vivo-Transplantationsmodells.

Kageyama T.
et al.

Neuprogrammierung dreidimensionaler Mikroumgebungen für die In-vitro-Haarfollikeleinduktion.

Abaci HE
et al.

Tissue Engineering menschlicher Haarfollikel unter Verwendung eines biomimetischen Entwicklungsansatzes.

], aber menschliche Besonderheiten haben seine Übersetzung in die klinische Praxis eingeschränkt [

Castro AR
et al.

Die aufstrebende Kraft menschlicher Zell- vs. Mausmodelle in der translationalen Haarforschung.

Abschließende Bemerkungen

Heutzutage werden schnellere Time-to-Market-pharmakologische Ansätze in erster Linie die wachsenden Anforderungen des AGA-Marktes erfüllen. Um den Marktanteil zu maximieren, könnten sich Biotech-Unternehmen für die gemeinsame Entwicklung sowohl schnellerer medikamentöser als auch langsamerer zellbasierter Therapien entscheiden.

Wichtig ist, dass die medizinische Behandlung direkt an den Verbraucher (DTC) heutzutage der Markttrend ist, und Interessenvertreter von Haarausfall sollten dies berücksichtigen. Patienten mit AGA suchen nach bequemeren und kostengünstigeren präventiven Selbstscreening- und Selbstbehandlungslösungen, und dies wird sich auf die Entwicklung neuer Therapien gegen Haarausfall auswirken. Obwohl komplexere therapeutische Lösungen möglicherweise eine Business-to-Consumer-Strategie erfordern, bei der Patienten mit AGA regelmäßig klinische Zentren aufsuchen, um von einem multidisziplinären Team (Kliniker und Biomedizintechniker) überwacht zu werden, werden DTC-Therapien dennoch weiterhin der steigenden Nachfrage nach Selbstmedikation entsprechen. Dienstleistungs- und Gesundheitskonsum.

Da epigenetische Veränderungen wichtige Determinanten postnataler Phänotypen sind, stellen wir uns vor, dass die zelluläre Reprogrammierung in Richtung der nativen trichogenen Signalübertragung der Kopfhaut der Schlüssel zur Heilung von Haarausfall ist. Kürzlich wurde die chemische Reprogrammierung menschlicher somatischer Zellen zur Pluripotenz bekannt [

Guan J.
et al.

Chemische Reprogrammierung menschlicher Körperzellen zu pluripotenten Stammzellen.

], und andere medikamentöse Therapien, die das Herzinsuffizienz-Epigenom zurücksetzen, könnten in Zukunft entstehen. Bemerkenswerterweise hat das Zeitalter der Digitalisierung Data Mining und maschinelles Lernen für humantherapeutische Zwecke ausgelöst. Digitale Biotech-Unternehmen (z. B. Life Code), die Genomik-, Metabolomik- und Epigenomik-Daten optimieren, könnten durchaus unerwartete therapeutische Ziele und potenzielle Lösungen für den Haarausfall aufdecken.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in Zukunft ständig neue therapeutische Lösungen entstehen werden, um auf dem schnelllebigen AGA-Markt erfolgreich zu sein, aber eine endgültige Heilung von AGA in den kommenden Jahren kann sich durch die typische Lücke zwischen neuen Entdeckungen und ihrer erfolgreichen klinischen Anwendung verzögern, es sei denn, sie ist außerplanmäßig Therapieansatz entsteht.

Anerkennungen

Diese Arbeit wurde durch FEDER-Mittel (Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional) durch COMPETE 2020 (POCI; Programa Operacional Competividade e Internacionalização) und Portugal 2020 im Rahmen des Projekts 70201-SI I&DT EMPRESAS EM COPROMOÇÃO unterstützt. EL wurde durch den CEECIND/00654/2020-Zuschuss von FCT – Fundação para a Ciência ea Tecnologia, IP unterstützt

Interessenerklärung

ARC ist wissenschaftlicher Mitarbeiter bei Saúde Viável. EL ist wissenschaftlicher Berater/Berater für Saúde Viável, das klinische Behandlungen für Haarausfall anbietet. CP ist Chief Clinical Officer im Insparya Hair Center.

Downloads

Bibliographie

- Jablonski NG
Die nackte Wahrheit.

Sci. Bin ich 2010; 302: 42-49
- Agaoglu E.
- et al.
Prävalenz von früh einsetzender androgenetischer Alopezie und ihre Beziehung zu Lebensstil und Ernährungsgewohnheiten.

Ital. J. Dermatol. Venerol. 2021; 156: 675-680
Haarwiederherstellungschirurgie: Herausforderungen und Lösungen.

Klin. Kosmetik. Untersuchen. Dermatol. 2015; 8: 361-370
- Wittling DA
Haarausfall bei Männern: Aktuelles Verständnis.

Int. J. Dermatol. 1998; 37: 561-566
- Ryū JY
- et al.
Ultraschallaktivierte Partikel als CRISPR/Cas9-Liefersystem für die Therapie der androgenen Alopezie.

Biomaterialien. 2020; 232119736
Effektive und wirtschaftliche Zelltherapie zur Haarregeneration.

Biomed. Apotheker. 2022; 157113988
- Pinto A.
- Terskich AV
Der Aufstieg des induzierten pluripotenten Stammzellenansatzes zur Haarwiederherstellung.

Plast. Wiederaufbau Chirurg. 2021; 148: 39S-46S
- Takagi R.
- et al.
Bioengineering eines 3D-Integumentarorgansystems aus iPS-Zellen unter Verwendung eines In-vivo-Transplantationsmodells.

Wissenschaft Erw. 2016; 2e1500887
- Kageyama T.
- et al.
Neuprogrammierung dreidimensionaler Mikroumgebungen für die In-vitro-Haarfollikeleinduktion.

Wissenschaft Erw. 2022; 8: eadd4603
- Abaci HE
- et al.
Tissue Engineering menschlicher Haarfollikel unter Verwendung eines biomimetischen Entwicklungsansatzes.

Nat. Commun 2018; 9: 5301
- Castro AR
- et al.
Die aufstrebende Kraft menschlicher Zell- vs. Mausmodelle in der translationalen Haarforschung.

Stammzellen Transl. Med. 2022; 11: 1021-1028
- Guan J.
- et al.
Chemische Reprogrammierung menschlicher Körperzellen zu pluripotenten Stammzellen.

Natur. 2022; 605: 325-331
- Johnstone MA
Hypertrichose und verstärkte Pigmentierung der Wimpern und angrenzenden Haare im Bereich der ipsilateralen Augenlider bei Patienten, die mit unilateralem topischem Latanoprost behandelt wurden.

Bin J. Ophthalmol. 1997; 124: 544-547
- Foitzik K.
- et al.
Prolactin und sein Rezeptor werden im murinen Haarfollikelepithel exprimiert, zeigen eine vom Haarzyklus abhängige Expression und induzieren Katagen.

Bin. J. Pathol. 2003; 162: 1611-1621
- Foitzik K.
- et al.
Menschliche Kopfhauthaarfollikel sind sowohl ein Ziel als auch eine Quelle von Prolaktin, das als autokriner und/oder parakriner Promotor der Apoptose-getriebenen Haarfollikelregression dient.

Bin. J. Pathol. 2006; 168: 748-756

Artikel Information

Publikationsgeschichte

Online veröffentlicht: 18. Januar 2023

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Im Druck, korrigierter Beweis

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DOI: https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2022.12.020

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