4 de agosto de 2023, por Shana Spindler

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha aprobado la combinación de enzalutamida (Xtandi) talazoparib (Talzenna) como tratamiento inicial para algunas personas con metástasis cáncer de próstata resistente a la castración. Esta es una forma de cáncer de próstata que se ha diseminado desde la próstata a otras partes del cuerpo y ya no responde a los tratamientos estándar de bloqueo hormonal.

La combinación de talazoparib y enzalutamida está aprobada para tratar a personas cuyo cáncer de próstata tiene una alteración en un grupo específico de genes implicados en la reparación del ADN dañado. Talazoparib actúa bloqueando las actividades de reparación del ADN de una proteína llamada PARP, que en combinación con genes de reparación del ADN alterados, dificulta la supervivencia de las células cancerosas. La enzalutamida actúa impidiendo que las hormonas impulsen el crecimiento de células cancerosas.

La aprobación, anunciada el 20 de junio, convierte al talazoparib en el tercer fármaco bloqueador de PARP autorizado por la agencia para tratar el cáncer de próstata. La FDA basó la aprobación en un conjunto de datos de un gran ensayo clínico aleatorizado de fase 3 llamado TALAPRO-2, financiado por Pfizer, el fabricante de talazoparib.

El ensayo incluyó dos cohortes separadas de participantes, una de las cuales inscribió sólo a hombres cuyos tumores tenían alteraciones en los genes de reparación del ADN.

La nueva aprobación se basó en los hallazgos de esta cohorte, en la que los participantes tratados con la combinación de medicamentos vivieron más tiempo sin que su cáncer empeorara que los tratados con el tratamiento estándar de enzalutamida sola. Casi 3 años después de comenzar el tratamiento con talazoparib y enzalutamida, alrededor del 50% de los pacientes cuyos tumores tenían uno de estos cambios seguían vivos sin que el cáncer empeorara. Para aquellos que recibieron enzalutamida sola, esa cifra fue de alrededor del 20%.

Los hallazgos de esta parte del ensayo se presentaron en junio en la reunión anual de 2023 de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica.

Aproximadamente una cuarta parte de los hombres con cáncer de próstata tienen una alteración en un gen de reparación del ADN, dijo Neeraj Agarwal, MD, oncólogo médico del Huntsman Cancer Institute de la Universidad de Utah, quien codirigió el estudio. Debido a que el cáncer de próstata es tan común, añadió, muchas personas serán elegibles para recibir el tratamiento combinado incluso con la aprobación limitada a este subconjunto de pacientes.  

Pero algunos expertos en el tratamiento del cáncer de próstata advirtieron que los pacientes del ensayo no han sido seguidos durante el tiempo suficiente para saber si la combinación de medicamentos mejora la vida general de los pacientes.

Ésa es una información importante que falta, dijo la Dra. Fatima Karzai, de la División de Enfermedades Malignas Genitourinarias del Centro de Investigación del Cáncer del NCI. Los datos “necesitan más tiempo para saber cómo les irá a los participantes que puedan albergar estas alteraciones”, explicó el Dr. Karzai.

En particular, no está claro si la combinación enzalutamida-talazoparib proporciona más beneficios a los pacientes que la práctica actual de usar enzalutamida como tratamiento inicial seguido de un inhibidor de PARP sólo después de que el cáncer comienza a empeorar.

Esta última opción, anotó, compensa algunos de los efectos secundarios de la combinación, que fueron más graves que los del tratamiento estándar.  

Intensificación del tratamiento para prevenir la progresión.

En 2020, la FDA aprobó el primer Inhibidores de PARP para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con genes de reparación del ADN alterados. Ambas aprobaciones cubrieron el uso de los medicamentos como tratamientos de segunda línea, es decir, sólo para pacientes cuyo cáncer ya no respondía a una terapia hormonal anterior.

Aunque las aprobaciones iniciales fueron prometedoras, dijo el Dr. Agarwal, se preguntó si esperar para ofrecer inhibidores de PARP hasta que el tratamiento estándar dejara de funcionar podría impedir que estas terapias ayudaran a más pacientes; Hasta el 40% de estos pacientes suspenden el tratamiento cuando su enfermedad progresa. Este alto desgaste, señaló, es una de las razones por las que el uso inicial de una terapia más potente ha funcionado en el cáncer de próstata avanzado.

Por eso quería probar el uso de un inhibidor de PARP durante la terapia inicial, cuando más pacientes se sienten mejor y más entusiasmados por recibirlo, dijo.

En lugar de utilizar un inhibidor de PARP solo como tratamiento inicial, continuó, decidieron combinarlo con una potente terapia hormonal (en este caso enzalutamida), una decisión basada en datos de estudios de laboratorio demostrando que estos medicamentos pueden ser incluso más efectivos cuando se combinan.

Los investigadores inscribieron dos cohortes diferentes de participantes para probar la terapia combinada en una cohorte más amplia de hombres y en aquellos que tienen más probabilidades de beneficiarse del nuevo tratamiento. La primera cohorte incluyó a 805 hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, independientemente de si sus tumores tenían alguna alteración en 12 genes específicos de reparación del ADN. La segunda cohorte del ensayo se limitó a 399 hombres cuyos tumores tenían alteraciones en cualquiera de los 12 genes.

Los participantes de ambas cohortes recibieron enzalutamida más talazoparib o enzalutamida más un placebo, administrados en forma de pastilla una vez al día. Luego, los investigadores midieron el tiempo hasta que se pudiera observar el crecimiento del cáncer en exploraciones por imágenes estándar, lo que se denomina supervivencia libre de progresión radiográfica.

En la cohorte de hombres cuyos tumores tenían alteraciones en los genes de reparación del ADN (la parte del ensayo en la que se basa la nueva aprobación), la mediana del tiempo hasta que se pudo observar el crecimiento del cáncer en una exploración fue de aproximadamente 14 meses para aquellos que recibieron enzalutamida. solo. Pero entre los que recibieron el tratamiento combinado, muy pocas personas habían experimentado un empeoramiento de su cáncer como para determinar siquiera la mediana de supervivencia sin profesión radiológica en esta cohorte.

Es importante destacar que en los cuestionarios estandarizados administrados a estos pacientes, aquellos que recibieron enzalutamida y talazoparib informaron una mejor calidad de vida durante más tiempo que los pacientes tratados sólo con enzalutamida, señaló el Dr. Agarwal.

Aunque la combinación de medicamentos fue aprobada para personas cuyos tumores tienen alteraciones en cualquiera de los 12 genes de reparación del ADN, cuando los investigadores observaron los genes específicos que estaban alterados, encontraron que los hombres con alteraciones en el BRCA1, BRCA2o CDK12 Los genes mejoraron más con el tratamiento combinado, dijo el codirector del estudio Karim Fizazi, MD, Ph.D., del Institut Gustave Roussy en Francia, durante su presentación de los hallazgos de la segunda cohorte en la reunión de la ASCO.

Aproximadamente la mitad de los participantes de la segunda cohorte tenían una alteración en al menos uno de los BRCA1, BRCA2o CDK12 genes

Sopesar los riesgos de los efectos secundarios de los inhibidores de PARP

La combinación enzalutamida-talazoparib es otra opción para las personas con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que tiene estas alteraciones en la reparación del daño del ADN, "lo cual es fantástico", afirmó el Dr. Karzai. Pero añadió que es fundamental que las personas consideren su calidad de vida e informen a sus médicos cuando no se sienten bien con la terapia combinada.  

"Creo que muchos pacientes tienen miedo, especialmente cuando se les trata con combinaciones de medicamentos, de que el médico les retire los medicamentos si dicen algo sobre los efectos secundarios", dijo el Dr. Karzai. "Pero creo que es realmente importante que se informen los resultados de estos pacientes".

Los inhibidores de PARP pueden provocar algunos efectos secundarios graves, explicó el Dr. Agarwal. Estos incluyen una caída en el recuento de células sanguíneas, náuseas, vómitos y fatiga. Talazoparib, anotó, tiende a provocar caídas sustanciales en los recuentos de glóbulos rojos y blancos.

En la cohorte de hombres cuyos tumores tienen una alteración del gen de reparación del ADN, alrededor del 10% de los pacientes interrumpieron el tratamiento combinado debido a efectos secundarios graves de cualquier tipo, en comparación con el 7% en el grupo de placebo. El efecto secundario más común fue la anemia, que ocurrió en casi dos tercios de las personas que recibieron la combinación de medicamentos, cuatro veces el número de personas que desarrollaron anemia con enzalutamida sola.

La aparición de la anemia ocurre poco después de iniciar el tratamiento, dijo el Dr. Agarwal. Por lo general, el oncólogo reducirá la dosis, explicó, y en ese momento la mayoría de los pacientes pueden tolerar bien el talazoparib. En esta cohorte, señaló, sólo el 4% de los pacientes dejaron de recibir talazoparib debido a la anemia después de las reducciones iniciales de la dosis.

Una aprobación más amplia sigue siendo incierta

Por ahora, la aprobación de la FDA se aplica sólo a hombres cuyo cáncer de próstata metastásico resistente a la castración tiene alteraciones en los genes de reparación del ADN. Pero los pacientes cuyos tumores carecían de alteraciones en los genes de reparación del ADN también tuvieron una mejor supervivencia libre de progresión radiológica cuando fueron tratados con la combinación en comparación con aquellos tratados con enzalutamida sola, aunque no en la misma medida, señaló el Dr. Agarwal.

Hallazgos de esta cohorte más grande en el ensayo fueron publicados el 4 de junio en The Lancet.

Entonces, dijo, el siguiente paso importante es comprender por qué estos tumores respondieron al tratamiento a pesar de carecer de este cambio genético crítico. Si pueden identificar características biológicas específicas de los tumores de los pacientes que los hacen más propensos a responder al fármaco, tal vez sea posible ampliar el número de personas que pueden beneficiarse de la combinación.

Pero por ahora, dijo, "necesitamos más datos sobre la seguridad y el beneficio de supervivencia general a largo plazo para todos los pacientes antes de que podamos recomendar esta combinación [a todos]".

La importancia de las pruebas genéticas

Incluso mientras los investigadores intentan resolver algunas de las incógnitas sobre cuál es la mejor manera de utilizar los inhibidores de PARP en personas con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, una cosa está clara, enfatizó el Dr. Karzai.

"Todos a quienes se les diagnostica cáncer de próstata metastásico deben hablar con sus médicos sobre la posibilidad de realizarse pruebas genéticas", desde biopsias de tumores hasta pruebas especializadas que identifican mutaciones hereditarias que pueden estar presentes en las células del cuerpo y que han estado presentes desde el nacimiento, instó. .

El Dr. Agarwal estuvo de acuerdo y explicó que muchas personas que reciben tratamiento en hospitales más pequeños y centros oncológicos de sus propias comunidades no se hacen pruebas para detectar alteraciones en los genes de reparación del ADN.

"Tal vez por falta de recursos, falta de concientización, no sé por qué, pero un número significativo de pacientes no se hacen las pruebas en la comunidad", dijo.

Analizar los tumores para detectar cambios genéticos específicos es importante por dos razones, dijo el Dr. Agarwal. En primer lugar, a medida que entran en el mercado más fármacos dirigidos, es cada vez más posible atacar las alteraciones específicas que provocan el tumor de una persona. Y segundo, algunas de estas alteraciones genéticas, conocidas como línea germinal alteraciones, se asocian con una predisposición familiar a la enfermedad, lo que puede impulsar la detección en otros miembros de la familia.

"Para el cáncer de próstata metastásico, ahora todo el mundo está de acuerdo en que se necesitan pruebas genómicas del tumor y de la línea germinal", enfatizó el Dr. Agarwal.

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• Fuente: https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2023/fda-talazoparib-enzalutamide-prostate-cancer