Las terapias basadas en CRISPR acaban de alcanzar otro hito.
In un pequeño ensayo clínico En 10 personas genéticamente propensas a niveles peligrosamente altos de colesterol, una sola infusión del editor genético de precisión redujo la grasa que obstruía las arterias hasta en un 55 por ciento. Si todo va bien, el tratamiento único podría durar toda la vida.
El juicio, dirigido por Terapéutica Verve, es el primero en explorar CRISPR para una enfermedad crónica que generalmente se trata con décadas de pastillas diarias. También marca el primer uso de una clase más nueva de editores de genes directamente en humanos. La tecnología, denominada edición básica, es más precisa y potencialmente más segura que el conjunto original de herramientas CRISPR. El nuevo tratamiento, VERVE-101, utiliza un editor base para desactivar un gen que codifica una proteína hepática que regula el colesterol.
Para ser claros, estos resultados son sólo un adelanto del ensayo, que fue diseñado para probar la seguridad, más que la eficacia del tratamiento. No todos los participantes respondieron bien. Dos personas sufrieron problemas cardíacos graves y un caso podría estar relacionado con el tratamiento.
Sin embargo, “es un gran avance haber demostrado en humanos que in vivo [en el cuerpo] la edición de bases funciona eficientemente en el hígado”, dijo el Dr. Gerald Schwank de la Universidad de Zurich, que no participó en el ensayo. les dijo a Ciencia:.
Dale a tu corazón un descanso
CRISPR ha hecho maravillas en cánceres que antes no eran tratables. la semana pasada, también fue aprobado en el Reino Unido para las enfermedades de la sangre falciformes y beta talasemia.
Para estos tratamientos, los científicos extraen células inmunes o células sanguíneas del cuerpo, editan las células usando CRISPR para corregir el error genético y reinfunden las células tratadas al paciente. Para que las células editadas “acepten”, los pacientes deben someterse a un tratamiento agotador para eliminar las células enfermas existentes en la médula ósea y abrir espacio para los reemplazos editados.
Verve está adoptando un enfoque diferente: en lugar de aislar células para la edición de genes, las herramientas se infunden en el torrente sanguíneo, donde editan genes directamente dentro del cuerpo. Es una gran apuesta. La mayoría de nuestras células contienen el mismo ADN. Una vez inyectadas, las herramientas podrían hacer estragos y editar el gen objetivo en todo el cuerpo, causando efectos secundarios peligrosos.
Verve abordó esta preocupación de frente combinando la edición de bases con nanopartículas.
El ensayo se centró en PCSK9, una proteína hepática que mantiene a raya los niveles de lipoproteína de baja densidad (LDL), o “colesterol malo”. En la hipercolesterolemia familiar, una sola letra mutada en PCSK9 altera su función, provocando que los niveles de LDL aumenten peligrosamente. Las personas con este trastorno hereditario corren el riesgo de sufrir problemas cardíacos potencialmente mortales a la edad de 50 años y necesitan tomar estatinas para mantener su colesterol bajo control. Pero el régimen vitalicio es difícil de mantener.
Un torpedo CRISPR dirigido
Verve diseñó un tratamiento "único" para corregir la mutación PCSK9 en estos pacientes.
La terapia emplea dos estrategias clave para aumentar la eficacia.
La primera se llama edición básica. El conjunto de herramientas CRISPR original actúa como tijeras: corta ambas hebras de ADN, realiza la edición y vuelve a unir los extremos. El proceso a menudo deja lugar a errores, como la reorganización involuntaria de secuencias que podrían activar genes cancerosos, lo que llevó a algunos expertos a llamarlo "vandalismo genético". Edición de base, por el contrario, es mucho más preciso. Al igual que un bisturí, los editores de bases solo cortan una hebra de ADN y, por lo tanto, es mucho menos probable que dañen partes del genoma que no son el objetivo.
El tratamiento de Verve codifica el editor base en dos moléculas de ARN diferentes. Uno ordena a las células que produzcan los componentes de la herramienta de edición de genes, de forma similar a cómo funcionan las vacunas Covid-19. La otra hebra de ARN guía la herramienta hacia PCSK9. Una vez editado, el gen tratado produce una versión acortada y no funcional de la proteína defectuosa responsable de la afección.
El método de administración también aumenta la eficacia. Los componentes de edición básicos pueden codificarse en virus inofensivos o envolverse dentro de nanopartículas grasas para su entrega. Verve adoptó el segundo enfoque porque estas nanopartículas a menudo se transportan primero al hígado (exactamente donde debe ir el tratamiento) y es menos probable que causen una reacción inmune que los virus.
Sólo hay un problema. La edición de bases nunca antes se había utilizado para editar genes en el cuerpo.
A ensayo no humano en 2021 demostró que la idea podría funcionar. En los monos macacos, una sola inyección del editor en el torrente sanguíneo redujo la función del gen en el hígado, provocando que los niveles de LDL cayeran un 60 por ciento. El tratamiento duró al menos ocho meses y apenas tuvo efectos secundarios.
Seguridad en Primer Lugar
El nuevo ensayo se basó en resultados anteriores para evaluar la seguridad del tratamiento en 10 pacientes con hipercolesterolemia familiar. Un paciente abandonó antes de completar el ensayo.
El equipo tuvo cuidado. Para detectar posibles efectos secundarios, seis pacientes fueron tratados con una pequeña dosis que probablemente no revirtiera el trastorno.
Tres pacientes recibieron una dosis más alta del editor base y vieron efectos espectaculares. Los niveles de proteína PCSK9 en sus hígados cayeron entre un 47 y un 84 por ciento. El LDL circulante cayó a aproximadamente la mitad de sus niveles anteriores, un efecto que duró al menos seis meses. Los seguimientos están en curso.
La eficacia de la dosis más alta tuvo un precio. En dosis más bajas, el tratamiento fue bien tolerado en general con efectos secundarios mínimos. Pero en dosis más altas, pareció sobrecargar temporalmente el hígado, aumentando los marcadores de estrés hepático que disminuyeron gradualmente.
Más preocupantes fueron dos eventos graves en pacientes con bloqueo cardíaco avanzado. Una persona que recibió una dosis baja murió de un paro cardíaco unas cinco semanas después del tratamiento. Según una junta de revisión, la muerte probablemente se debió a condiciones subyacentes, no al tratamiento.
Otro paciente al que se le administró una dosis más alta sufrió un ataque cardíaco un día después del tratamiento, lo que sugiere que el episodio podría haber estado relacionado. Sin embargo, tenía dolores intermitentes en el pecho antes de la infusión que no habían sido revelados al equipo. Sus síntomas lo habrían excluido del juicio.
Un camino prometedor
En general, una junta independiente que monitoreó los datos y la seguridad determinó que el tratamiento era seguro. Aún así, hay muchas incógnitas. Al igual que otras herramientas de edición de genes, la edición de bases plantea el riesgo de cortes fuera del objetivo, algo que este ensayo no examinó específicamente. También se desconocen la seguridad y eficacia del tratamiento a largo plazo.
Pero el equipo se siente alentado por estos primeros resultados. "Estamos entusiasmados de haber alcanzado este hito de datos positivos obtenidos por primera vez en humanos que respaldan el importante potencial de in vivo edición de genes hepáticos como tratamiento para pacientes con [hipercolesterolemia familiar]”, dijo el Dr. Sekar Kathiresan, director ejecutivo y cofundador de Verve.
El ensayo se llevó a cabo en el Reino Unido y Nueva Zelanda. Recientemente, los reguladores estadounidenses aprobaron la terapia para realizar pruebas. Planean inscribir a aproximadamente 40 pacientes más.
Mientras tanto, ya se está trabajando en una nueva versión de la terapia, VERVE-102. El recién llegado utiliza una tecnología de edición de base similar y un portador de nanopartículas mejorado con una orientación potencialmente mejor.
Si todo va bien, el equipo lanzará un ensayo aleatorio controlado con placebo para 2025. Hasta ahora, la compañía no ha publicado el precio de la terapia. Pero el costo de las terapias genéticas existentes puede ascender a millones de dólares.
Para Kathiresan, tratamientos como éste podrían beneficiar más que a los pacientes con hipercolesterolemia familiar. El colesterol alto es un importante problema de salud. Una dosis del editor base en la mediana edad podría potencialmente reducir la acumulación de colesterol de raíz y, a su vez, reducir el riesgo de enfermedad cardíaca y muerte.
"Esa es la visión definitiva", dijo.
Crédito de la imagen: Animaciones científicas / Wikimedia Commons
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- Fuente: https://singularityhub.com/2023/11/21/breakthrough-crispr-treatment-slashes-cholesterol-in-first-human-clinical-trial/
