Como muchas grandes compañías farmacéuticas, Bristol Myers Squibb no ha hecho de los medicamentos para el cerebro una prioridad máxima durante la última década.

Como campo, la neurociencia representa una gran oportunidad para los fabricantes de medicamentos. La enfermedad de Alzheimer afecta a millones de personas sólo en Estados Unidos y supone una enorme presión para el sistema sanitario. Los pacientes con ELA, Huntington y otros trastornos caracterizados por la degradación de las células nerviosas necesitan desesperadamente nuevos tratamientos.

Sin embargo, la complicada biología del cerebro y del sistema nervioso central ha llevado a que medicamentos que alguna vez fueron prometedores fracasen una y otra vez. llevando a los desarrolladores a buscar otras áreas de investigaciones como el cáncer, el sistema inmunológico y las enfermedades raras.

Sin embargo, en los últimos dos años se han producido avances científicos y tecnológicos que han alentado a algunas de las farmacéuticas más poderosas y con mayores recursos a regresar a la neurociencia. Bristol Myers se encuentra entre ellos, ya que ha autorizado medicamentos experimentales de empresas de biotecnología. protena y Evotec. El mes pasado, durante un evento de investigación y desarrollo, Bristol Myers dijo que “restablecerá” la neurociencia como área terapéutica de enfoque.

BioPharma Dive se sentó con Ken Rhodes, vicepresidente de investigación en neurociencia de la compañía, para discutir este reingreso y hacia dónde se dirige el desarrollo de fármacos para el cerebro. La entrevista, que se transmitió durante una Evento del 26 de octubre organizado por BioPharma Dive y PharmaVoice, ha sido ligeramente editado y condensado.

BUCEO BIOPHARMA: Bristol Myers está restableciendo un área terapéutica de enfoque en neurociencia. ¿Qué significa eso y por qué la empresa hace ahora una declaración de intenciones como esa?

KEN RODAS: Todos podemos estar de acuerdo en que la prevalencia de los trastornos del sistema nervioso central está aumentando. Son enfermedades muy graves. Hay una clara necesidad médica. Y representan algunos de los mayores desafíos de nuestro tiempo, tanto en términos de su impacto en los pacientes, en los cuidadores, en las familias y en el sistema de salud.

Por lo tanto, el deseo de abordar enfermedades devastadoras como muchas de las enfermedades neurodegenerativas está integrado en el ADN de la organización BMS.

BMS lleva varios años invirtiendo en neurociencia. Obviamente, tenemos Zeposia [medicamento para la esclerosis múltiple]... pero en realidad tenemos cuatro programas que están a punto de entrar en la Fase 2 de desarrollo, todos en el área de enfermedades de neurociencia: uno en la enfermedad de Alzheimer, otro en la ELA y luego otros dos. Y así, con Zeposia y esta cartera emergente, tenemos la base de una sólida línea de neurociencia que estamos buscando expandir.

Contamos con un equipo de descubrimiento dedicado dentro de la organización. Contamos con algunos neurocientíficos destacados que se centran en nuestra cartera interna, así como en el trabajo que hacemos con nuestros colaboradores en Evotec e Insitro, con varias de nuestras colaboraciones académicas y con nuestras interacciones más amplias con el ecosistema biotecnológico. Esas personas se asocian con nuestra organización de desarrollo clínico y nuestros colegas comerciales para pensar en cómo vamos a establecer y, en última instancia, ofrecer una cartera sólida de terapias a los pacientes.

Richard Hargreaves, vicepresidente senior del centro de investigación temática de neurociencia, emprendió una misión hace varios años para "devolver el SNC al SBA". Y creo que si nos fijamos en el portafolio que Richard [y] la organización BMS en general... armaron, creo que rápidamente se aprecia que esa misión ha sido muy exitosa.

Mencionaste el Alzheimer y la ELA. ¿Qué impulsa la inversión de Bristol Myers en esas áreas?

RODAS: Los temas se centran en una construcción bien articulada que en realidad [el jefe de investigación de Bristol Myers] Robert Plenge articuló durante la jornada de investigación y analista. Y esa es una estrategia que se centra en la biología humana causal, haciendo coincidir la modalidad terapéutica con el mecanismo que provoca la enfermedad y teniendo un camino para evaluar los mecanismos y tomar decisiones relativamente tempranas sobre la actividad clínica.

Y ese tema impulsa gran parte de nuestra toma de decisiones y cómo tomamos decisiones sobre qué objetivos perseguir dentro del área de neurociencia dentro de BMS. Si nos fijamos en las tendencias más amplias de la industria, algunos de los desafíos que enfrentamos en el descubrimiento y desarrollo de fármacos en neurociencia se deben a que nos alejamos de esa construcción central.

¿Qué medidas puede tomar para mejorar las probabilidades de éxito? ¿Las herramientas disponibles son diferentes a las que tenía hace cinco o diez años?

RODAS: La situación en el descubrimiento de fármacos para enfermedades neurodegenerativas ha cambiado dramáticamente incluso en los últimos cinco años, pero ciertamente en los últimos 10 años. Tenemos una comprensión mucho mejor y más profunda de los impulsores genéticos de las enfermedades neurodegenerativas.

Los genes causales (de la enfermedad de Alzheimer, de las formas hereditarias de ELA, de la esclerosis múltiple, hasta cierto punto, de la enfermedad de Huntington) se han dilucidado bastante bien y presentan algunas oportunidades claras para la intervención terapéutica.

Una de las cosas que ha cambiado es nuestro enfoque en aquellos mecanismos claramente definidos que contribuyen al inicio y la progresión de la enfermedad. Esta semana se celebra en Boston la conferencia de Ensayos Clínicos en la Enfermedad de Alzheimer, o CTAD. Una de las cosas que surge claramente de las sesiones de esa conferencia es la integración de biomarcadores en la forma en que seleccionamos a los pacientes para los ensayos y en cómo monitoreamos el impacto de nuestra intervención terapéutica en el proceso de la enfermedad.

Ahora, con los biomarcadores plasmáticos, con los biomarcadores del LCR, con la neuroimagen [y] la PET en particular, podemos monitorear la progresión de la enfermedad longitudinalmente en pacientes vivos. Y podemos observar el impacto de nuestros candidatos a fármacos en el proceso de la enfermedad utilizando esos marcadores como una forma de asegurarnos de que nuestro fármaco esté en el tejido objetivo y esté modulando la biología en una dirección que creemos que tendrá un beneficio terapéutico. Entonces podremos vincular eso en última instancia con el resultado clínico.

Ciertamente, los recientes éxitos en la enfermedad de Alzheimer se han beneficiado de la tremenda inversión que se ha realizado en la industria y en el mundo académico... para permitir una estrategia de desarrollo más impulsada por biomarcadores en enfermedades neurodegenerativas.

Mirando hacia atrás, eso es realmente lo que cambió el desarrollo de fármacos en la esclerosis múltiple: la apreciación de las imágenes por resonancia magnética podría usarse para monitorear la enfermedad y evaluar el impacto de los fármacos en los mecanismos inflamatorios en la esclerosis múltiple. Esto ha catalizado gran parte de la inversión en la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas, donde podemos utilizar estrategias de imágenes y biomarcadores para permitir el desarrollo de fármacos de una manera que no era posible hasta hace muy poco.

Uno de los programas que mencionaste es sobre el Alzheimer. ¿Qué biomarcadores estás mirando?

RODAS: El programa al que te refieres y que está a punto de entrar en la Fase 2 es un programa con un anticuerpo monoclonal dirigido al dominio de unión de los microtúbulos de la proteína tau.

Ahora está bien establecido en el campo (en gran parte, nuevamente, como resultado de la tecnología de imágenes) que en realidad es la progresión de la patología tau en la enfermedad de Alzheimer la que está más estrechamente correlacionada con la progresión clínica. Por lo tanto, la demencia, los déficits de memoria y otros déficits en pacientes con enfermedad de Alzheimer están estrechamente asociados con la progresión de la patología tau y menos estrechamente asociados con la acumulación de amiloide.

Ahora contamos con un enorme conjunto de biomarcadores relacionados con la biología de la tau y la biología del amiloide que integraremos en nuestro programa de desarrollo clínico junto, obviamente, con medidas de resultados clínicos. Pero creo que el componente de imágenes nos dará mucha información sobre si nuestro anticuerpo interactúa con la proteína tau y conduce a la eliminación de tau del SNC en pacientes con Alzheimer.

¿Deberíamos esperar más actividad de desarrollo empresarial en neurociencia?

Rodas: Seguramente se podría esperar seguir viendo eso.

Siempre que el programa se dirija a un mecanismo y a esa biología causal que consideremos importante para el inicio y la progresión de la enfermedad, nos interesaría escuchar sobre ello y tener una conversación al respecto.

Junto con nuestra serie de asociaciones existentes, ciertamente estamos interesados ​​en evaluar otras oportunidades de alta calidad que sean consistentes con nuestra estrategia. Y esa estrategia realmente se centra en terapias modificadoras de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la ELA, en enfermedades neuromusculares y luego en enfermedades neuroinflamatorias.

Cuénteme sobre el programa de Bristol Myers en ELA. ¿Alguna de las lecciones aprendidas en el Alzheimer es relevante para el desarrollo de fármacos en la ELA?

Rodas: Absolutamente lo son. Es otra área donde los biomarcadores han demostrado ser extremadamente valiosos. Y para la aprobación de algunos de los medicamentos más recientes para la ELA es fundamental la dependencia de un biomarcador llamado cadena ligera de neurofilamentos, que es un marcador de degeneración axonal en el sistema nervioso central.

Ciertamente, una evaluación de la cadena ligera de neurofilamentos sería parte de cualquier programa de desarrollo clínico que hiciéramos en ELA, y probablemente un componente de cualquier programa de desarrollo clínico que hiciéramos en cualquier enfermedad neurodegenerativa. Pero es otro caso en el que centrarse en la biología humana causal es fundamental para la estrategia.

Este es un programa que apunta a la respuesta integrada al estrés. El mal plegamiento de las proteínas es fundamental para muchas enfermedades neurodegenerativas y, a medida que las proteínas se pliegan mal y se acumulan, desencadenan una respuesta llamada respuesta de proteína desplegada, que esencialmente interrumpe la síntesis de proteínas dentro de las células. [Eso] está bien si ocurre de forma transitoria, pero si ocurre de manera crónica puede provocar un estrés profundo en la célula y, en última instancia, las células morirán y se degenerarán.

Este mecanismo le permite activar los componentes de la respuesta integrada al estrés y permitir que las células continúen funcionando normalmente e, idealmente, eliminen las proteínas mal plegadas. Hay una farmacología realmente elegante que se desarrolló preclínicamente y que sentó las bases para este programa.

Anteriormente estuvo en Yumanity, una biotecnología centrada en la neurociencia. ¿Qué pueden aprender de la biotecnología empresas farmacéuticas como Bristol Myers?

RODAS: Una de las cosas que las pequeñas empresas hacen muy bien es permanecer centradas en su misión principal. Te comprometes con una plataforma, te comprometes con un objetivo y haces todo lo posible para tener éxito, eliminar el riesgo y hacer avanzar ese programa a la clínica. En cierto modo, es esencial para la vida de la empresa, pero es realmente la razón por la que todos están ahí, trabajando en estos desafíos tan difíciles.

Tuve el enorme placer de trabajar con la fallecida Susan Lindquist, quien es pionera en muchos aspectos de la biología, pero particularmente en torno al plegamiento incorrecto de proteínas y su papel en las enfermedades neurogenerativas. En Yumanity, teníamos una plataforma de descubrimiento muy vibrante y un esfuerzo muy enfocado que finalmente condujo a la entrada en el desarrollo clínico de una posible terapia modificadora de la enfermedad de Parkinson, que ahora se encuentra en la cartera de Johnson & Johnson.

Una de las cosas que me gustaría pensar que hicimos bien fue mantenernos concentrados y no perseguir demasiados objetos brillantes.

Confío en decir que David Altshuler de Vertex probablemente dijo [durante una mesa redonda el 25 de octubre organizado por BioPharma Dive] que esta idea de múltiples tiros a portería es una especie de ilusión. Y creo que, en algunos casos, supone una pequeña distracción para no centrarnos realmente en objetivos y mecanismos que se basan en la biología causal y que deberían centrar la mayor parte de nuestros esfuerzos de descubrimiento de fármacos en toda la industria.

Creo que centrarse en una pequeña empresa y en todos los que viven o mueren gracias a la calidad de la ciencia es exclusivo del entorno de una pequeña empresa y tal vez sea algo de lo que se podría aprender en las grandes farmacéuticas.

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• Fuente: https://www.biopharmadive.com/news/bristol-myers-neuroscience-cns-reserach-ken-rhodes/698062/