Con una sola inyección, los científicos han reducido drásticamente los niveles de colesterol en ratones. El tratamiento duró al menos la mitad de sus vidas.

La inyección puede parecer una edición genética, pero no lo es. En cambio, se basa en Un método prometedor para controlar la actividad genética.—Sin cambiar directamente las letras del ADN. La tecnología, denominada “edición epigenética”, se dirige a la maquinaria molecular que activa o desactiva los genes.

En lugar de reescribir letras genéticas, lo que puede provocar intercambios de ADN no deseados, la edición epigenética podría ser potencialmente más segura ya que deja intactas las secuencias de ADN originales de la célula. Los científicos han considerado durante mucho tiempo el método como una alternativa a la edición basada en CRISPR para controlar la actividad genética. Pero hasta ahora sólo se ha demostrado que funciona en células cultivadas en placas de Petri.

El nuevo estudio, publicado esta semana en Naturaleza, es una primera prueba de concepto de que la estrategia también funciona dentro del cuerpo. Con una sola dosis del editor epigenético infundida en el torrente sanguíneo, los niveles de colesterol de los ratones disminuyeron rápidamente y se mantuvieron bajos durante casi un año sin efectos secundarios notables.

El colesterol alto es un importante factor de riesgo de ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares y enfermedades de los vasos sanguíneos. Millones de personas dependen de medicación diaria para mantener sus niveles bajo control, a menudo durante años o incluso décadas. Una inyección simple y duradera podría cambiar la vida.

"La ventaja aquí es que se trata de un tratamiento que se realiza una sola vez, en lugar de tomar pastillas todos los días", afirma el autor del estudio, el Dr. Angelo Lombardo, del Instituto Científico San Raffaele. les dijo a Naturaleza.

Más allá del colesterol, los resultados muestran el potencial de la edición epigenética como una poderosa herramienta emergente para abordar una amplia gama de enfermedades, incluido el cáncer.

A la Dra. Henriette O'Geen en la Universidad de California, Davis, es “el comienzo de una era en la que se dejará de cortar el ADN” pero aún se silenciarán los genes que causan enfermedades, allanando el camino para una nueva familia de curas.

Subir de nivel

La edición de genes está revolucionando la ciencia biomédica, con CRISPR-Cas9 a la cabeza. En los últimos meses, el Reino Unido y los Estados Unidos Ambos han dado luz verde a una terapia de edición genética basada en CRISPR para la anemia de células falciformes y beta talasemia.

Estas terapias funcionan reemplazando un gen disfuncional por una versión saludable. Si bien es efectivo, esto requiere cortar hebras de ADN, lo que podría conducir a cortes inesperados en otras partes del genoma. Algunos incluso han denominado a CRISPR-Cas9 una especie de “vandalismo genómico”.

La edición del epigenoma evita estos problemas.

La epigenética, que literalmente significa "por encima" del genoma, es el proceso mediante el cual las células controlan la expresión genética. Así es como las células forman diferentes identidades (convirtiéndose, por ejemplo, en células cerebrales, hepáticas o cardíacas) durante el desarrollo temprano, aunque todas las células albergan el mismo modelo genético. La epigenética también conecta factores ambientales, como la dieta, con la expresión genética al controlar de manera flexible la actividad genética.

Todo esto se basa en innumerables “etiquetas” químicas que marcan nuestros genes. Cada etiqueta tiene una función específica. La metilación, por ejemplo, desactiva un gen. Al igual que las notas adhesivas, las etiquetas se pueden agregar o quitar fácilmente con la ayuda de las proteínas designadas, sin mutar las secuencias de ADN, lo que las convierte en una forma intrigante de manipular la expresión genética.

Desafortunadamente, la flexibilidad del epigenoma también podría ser su perdición a la hora de diseñar un tratamiento a largo plazo.

Cuando las células se dividen, conservan todo su ADN, incluidos los cambios editados. Sin embargo, las etiquetas epigenéticas a menudo se eliminan, lo que permite que las nuevas células comiencen desde cero. No es tan problemático en células que normalmente no se dividen una vez maduras (por ejemplo, las neuronas). Pero en el caso de las células que se renuevan constantemente, como las del hígado, cualquier edición epigenética podría disminuir rápidamente.

Los investigadores han debatido durante mucho tiempo si la edición epigenética es lo suficientemente duradera como para funcionar como fármaco. El nuevo estudio abordó la preocupación al centrarse en un gen altamente expresado en el hígado.

Trabajo en equipo.

Conozca la PCSK9, una proteína que mantiene bajo control la lipoproteína de baja densidad (LDL), o “colesterol malo”. Su gen ha estado durante mucho tiempo en el punto de mira para reducir el colesterol en estudios farmacéuticos y de edición genética, lo que lo convierte en un objetivo perfecto para el control epigenético.

"Es un gen bien conocido que debe desactivarse para disminuir el nivel de colesterol en la sangre". dijo Lombardo.

El objetivo final es metilar artificialmente el gen y así silenciarlo. El equipo recurrió primero a una familia de moléculas de diseño llamadas proteínas con dedos de zinc. Antes de la llegada de las herramientas basadas en CRISPR, éstas eran las favoritas para manipular la actividad genética.

Las proteínas con dedos de zinc pueden diseñarse para centrarse específicamente en secuencias genéticas como un sabueso. Después de examinar muchas posibilidades, el equipo encontró un candidato eficaz que se dirige específicamente a PCSK9 en las células del hígado. Luego vincularon este "portador" a tres fragmentos de proteínas que colaboran para metilar el ADN.

Los fragmentos se inspiraron en un grupo de editores epigenéticos naturales que cobran vida durante el desarrollo temprano del embrión. Nuestro genoma, reliquias de infecciones pasadas, tiene secuencias virales diseminadas que se transmiten de generación en generación. La metilación silencia esta “basura” genética viral, cuyos efectos a menudo duran toda la vida. En otras palabras, la naturaleza ya ha creado un editor epigenético duradero y el equipo aprovechó su genial solución.

Para entregar el editor, los investigadores codificaron las secuencias de proteínas en una única secuencia de ARNm de diseño, que las células pueden usar para producir nuevas copias de las proteínas, como en las vacunas de ARNm, y las encapsularon en una nanopartícula personalizada. Una vez inyectadas en ratones, las nanopartículas llegaron al hígado y liberaron sus cargas útiles. Las células del hígado se adaptaron rápidamente a la nueva orden y produjeron las proteínas que inhibían la expresión de PCSK9.

En sólo dos meses, los niveles de proteína PCSK9 de los ratones disminuyeron en un 75 por ciento. El colesterol de los animales también disminuyó rápidamente y se mantuvo bajo hasta el final del estudio, casi un año después. La duración real podría ser mucho mayor.

A diferencia de la edición genética, la estrategia es de golpe y fuga, explicó Lombardo. Los editores epigenéticos no se quedaron dentro de la célula, pero sus efectos terapéuticos persistieron.

Como prueba de esfuerzo, el equipo realizó un procedimiento quirúrgico que provocó la división de las células del hígado. Esto podría potencialmente borrar la edición. Pero descubrieron que duró varias generaciones, lo que sugiere que las células editadas formaron una especie de "memoria" que es hereditaria.

Se desconoce si estos resultados duraderos se trasladarían a los humanos. Tenemos una esperanza de vida mucho más larga en comparación con los ratones y es posible que necesitemos varias inyecciones. También es necesario reelaborar aspectos específicos del editor epigenético para adaptarlos mejor a los genes humanos.

Mientras tanto, otros intentos para reducir los niveles altos de colesterol mediante la edición de bases (un tipo de edición genética) ya se han mostrado prometedores en un pequeño ensayo clínico.

Pero el estudio se suma al floreciente campo de los editores epigenéticos. Alrededor de una docena de nuevas empresas se centran en la estrategia de desarrollar terapias para una amplia gama de enfermedades, con uno ya en ensayos clínicos para combatir los cánceres rebeldes.

Hasta donde saben, los científicos creen que es la primera vez que alguien ha demostrado que un enfoque único puede conducir a efectos epigenéticos duraderos en animales vivos, dijo Lombardo. "Abre la posibilidad de utilizar la plataforma de manera más amplia".

Crédito de la imagen: Google DeepMind / Unsplash

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• Fuente: https://singularityhub.com/2024/02/29/gene-silencing-slashes-cholesterol-in-mice-no-gene-edits-required/