Esta mañana, cuando salió el sol, miles de millones de humanos abrieron los ojos y admitieron en sus cuerpos un rayo de luz procedente del espacio. Cuando la corriente de fotones golpeó la retina, las neuronas se dispararon. Y en cada órgano, en casi cada célula, se agitaba una elaborada maquinaria. El reloj circadiano de cada célula, un complejo de proteínas cuyos niveles aumentan y disminuyen con el sol, se puso en marcha.

Ese reloj sincroniza nuestros cuerpos con el ciclo de luz y oscuridad del planeta al controlar la expresión de más del 40% de nuestro genoma. Los genes para señales inmunes, mensajeros cerebrales y enzimas hepáticas, por nombrar sólo algunos, se transcriben para producir proteínas cuando el reloj marca que es el momento.

Eso significa que, bioquímicamente, no eres la misma persona a las 10 de la noche que a las 10 de la mañana. Significa que las noches son un momento más peligroso para tomar grandes dosis del analgésico acetaminofén: entonces las enzimas hepáticas que protegen contra una sobredosis escasean. Significa que las vacunas administradas por la mañana y por la noche trabajar de manera diferente, y que los trabajadores del turno de noche, que desobedecen crónicamente sus relojes, tienen tasas más altas de enfermedades cardíacas y diabetes. Las personas cuyos relojes corren rápido o lento están atrapadas en un horrible estado de desfase horario perpetuo.

“Creo que estamos vinculados a este día de tal manera que la gente simplemente lo ignora”, me dice la bioquímica Carrie Partch. Si entendemos mejor el reloj, argumenta, podríamos reiniciarlo. Con esa información, podríamos dar forma al tratamiento de enfermedades, desde la diabetes hasta el cáncer.

Durante más de un cuarto de siglo, Partch ha vivido entre los orquestadores del reloj circadiano, las proteínas cuyo ascenso y descenso controlan su funcionamiento. Como postdoctorado, produjo la primera visualización del par de proteínas unidas en su corazón, CLOCK y BMAL1. Desde entonces, ha seguido haciendo visibles los verticilos y giros de esas y otras proteínas del reloj mientras traza cómo los cambios en su estructura suman o restan tiempo al día. Sus logros en la búsqueda de ese conocimiento le han valido algunos de los más altos honores en este campo de la ciencia: el Premio Margaret Oakley Dayhoff de la Sociedad Biofísica en 2018, y el Premio de la Academia Nacional de Ciencias en Biología Molecular en 2022.

Mientras Partch habla, su sensación de la implacabilidad del tiempo (el hecho de que nos cambia, lo queramos o no) matiza su voz con una urgencia silenciosa. Su propio viaje ha dado un giro inesperado; En la cima de su carrera, tiene que alejarse de la mesa de laboratorio. En 2020, a la edad de 47 años, le diagnosticaron esclerosis lateral amiotrófica, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig. En promedio, las personas viven de tres a cinco años después de ser diagnosticadas con ELA.

Pero eso no le ha impedido pensar en las proteínas del reloj.

Ella los considera, con la cabeza inclinada y la luz reflejada en sus gafas, mientras nos sentamos en su sala de estar en las colinas cercanas a Santa Cruz, California. Es mediodía, aproximadamente seis horas desde que los fotones del sol impulsaron a CLOCK y BMAL1 a la acción en sus células y en las células de todos los humanos de la costa oeste.

En su mente, puede ver las proteínas, cada una de las cuales es una cinta de aminoácidos doblada sobre sí misma. BMAL1 tiene una especie de cintura que CLOCK abrocha como una bailarina. Cada amanecer, la pareja se posa sobre la masa densamente enrollada del genoma y convoca las enzimas que transcriben el ADN. A lo largo del día, hacen que otras proteínas salgan de la maquinaria celular, incluidas varias que eventualmente eclipsan su poder. Tres proteínas encuentran asideros en CLOCK y BMAL1 alrededor de las 10 de la noche, silenciándolos y eliminándolos del genoma. La marea de la transcripción del ADN cambia. Finalmente, en lo más profundo de la noche, una cuarta proteína agarra una etiqueta en el extremo de BMAL1 e impide cualquier activación adicional.

Los segundos se convierten en minutos, los minutos en horas. El tiempo pasa. Poco a poco, el cuarteto represivo de proteínas decae. A altas horas de la madrugada, CLOCK y BMAL1 vuelven a hacerse para renovar el ciclo.

Cada día de tu vida, este sistema vincula la biología fundamental del cuerpo con el movimiento del planeta. Cada día de tu vida, mientras dure. Nadie comprende esto más profundamente que Partch.

Química y Relojes

El verano antes del quinto grado, cuando Partch tenía 10 años, su padre, que era carpintero, se rompió la muñeca jugando al fútbol. Mientras esperaba que sanara, tomó química en el colegio comunitario local. Le mostró cómo equilibrar una ecuación química en su jardín en las afueras de Seattle, en una pizarra apoyada contra un árbol. Esa fue su introducción a la química.

"Todavía recuerdo haber pensado que la precisión matemática de la química era tan genial, muy diferente de la biología que nos enseñaban en la escuela a esa edad", dijo.

Cuando recuerda sus años universitarios en la Universidad de Washington, admite con una risa irónica que algo de lo que resalta son los recuerdos de asistir a conciertos (conducir hasta Olympia para ver espectáculos de Sleater-Kinney, ver a Mudhoney y Nirvana) y su disfrute de libros de autores como Ursula Le Guin. Pero también quedó fascinada con una clase sobre química de los sistemas vivos. Después de graduarse, comenzó a trabajar como técnica en la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón en Portland. Cada día se enamoraba más de la investigación. En 2000, ella y su novio, James, músico y diseñador gráfico, se mudaron a la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, para poder comenzar su doctorado.

Poco después de su llegada, conoció a la persona que le presentaría el reloj. Tomó una clase con el biólogo molecular. Aziz sancar, conocido por su trabajo sobre la reparación del ADN. "Me sorprendió la hermosa precisión con la que nos enseñó conceptos científicos básicos", dijo. "Pensé: 'Amigo, este tipo es muy inteligente'". Sancar, que ganar un premio nobel En 2015, estaba estudiando una clase de proteínas llamadas criptocromos, que incluyen las proteínas de reloj CRY1 y CRY2. Cada organismo, desde las cianobacterias hasta las secuoyas, tiene un reloj, pero las proteínas que impulsan cada sistema son diferentes. En los mamíferos, las proteínas más importantes, además de CLOCK y BMAL1, son las formas de PER y CRY.

Como estudiante de posgrado en el laboratorio de Sancar, Partch descubrió que CRY1 tenía una cola misteriosa y desestructurada. Nadie sabía qué hacía esa sección de la proteína, pero, claro, nadie sabía realmente cómo las espirales y cintas de las proteínas del reloj conducían a sus notables efectos. Y para sorpresa de Partch, a nadie parecía importarle mucho tampoco. jose takahashi y sus colegas de la Universidad Northwestern habían identificado los genes de CLOCK y BMAL1 con gran éxito apenas unos años antes; la suposición tácita entre muchos científicos era que el trabajo pesado ya estaba hecho.

Ni siquiera quedó tácito. En una conferencia celebrada en 2002, Partch compartió con un par de colegas que quería comprender la estructura de las proteínas. "¿Por qué?" fue su respuesta: Ya lo sabemos todo. Partch, cortés pero enfáticamente, no estuvo de acuerdo.

Cuando se graduó, empezó a trabajar en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas como posdoctorada en el laboratorio de Kevin Gardner, bioquímico y biólogo estructural que ahora trabaja en el Centro de Investigación Científica Avanzada del Centro de Graduados de la Universidad de la Ciudad de Nueva York. Allí esperaba poder ver las proteínas del reloj con mayor claridad aprendiendo a utilizar dos técnicas complicadas pero poderosas.

Un poeta de las sombras

“La proteína circular toca la proteína cuadrada es igual a magia”: así resume Gardner la vaguedad sobre la estructura molecular que, según su experiencia, muchos biólogos se contentan con aceptar, ya que nadie puede centrarse en todos los aspectos de cada sistema. Pero en Partch reconoció un espíritu afín, alguien impulsado a desarmar proteínas y comprenderlas, y dotado de una memoria casi enciclopédica para la literatura sobre el reloj circadiano.

Trabajando con él, Partch aprendió cristalografía de proteínas: cómo mezclar soluciones a partir de las cuales cristalizaría una proteína purificada; cómo hacer brillar rayos X a través de esa red cristalina; cómo deducir la forma de la proteína a partir de los sutiles matices del patrón de difracción. Un cristalógrafo es como un poeta de las sombras: Rosalind Franklin, cuyas imágenes permitieron a Watson y Crick inferir la estructura del ADN, era una cristalógrafa. Para Partch, las brumosas imágenes grises de la cristalografía prometían un vistazo a las estructuras que planeaba seguir toda su vida.

Sin embargo, la cristalografía tiene límites. Sólo puede revelar las formas de proteínas lo suficientemente estables como para cristalizar, y proporciona sólo una instantánea de esas estructuras congeladas. Partch sabía que las formas estáticas que representaban las proteínas en los diagramas de los libros de texto oscurecían la verdad. Una proteína podría doblar sus patas, retorcerse como un trinquete o desenroscarse y doblarse hasta adoptar una forma nueva y extraña. Algunas proteínas también están muy desordenadas, con largas y flexibles hebras de aminoácidos que conectan sus regiones más ordenadas.

Es por eso que la espectroscopia de resonancia magnética nuclear, o RMN, también figuraba en el plan de Partch. En la RMN, se colocan soluciones de proteínas altamente purificadas dentro de un imán y se las golpea con ondas de radio. Las perturbaciones magnéticas resultantes de sus núcleos atómicos, compiladas y visualizadas mediante software, pueden revelar la disposición de los átomos de una proteína a un ojo perspicaz. Si las condiciones de medición se ajustan correctamente, se puede inferir cómo se mueve una proteína cuando se une a una pareja, cómo experimenta un cambio de temperatura o cómo pasa de un estado a otro. Cuando Partch observa un arcoíris de datos de RMN en un gráfico XY, ve los rápidos movimientos de los grupos que se unen a metales y el lento plegamiento de una proteína.

Cuando su departamento en UT Southwestern Medical Center reclutó a Takahashi, el genetista que había identificado los genes de CLOCK y BMAL1, "será mejor que crean que yo misma lo insinué", dijo alegremente. Cuando dejó la universidad, ella, Takahashi y sus colegas habían producido una imagen del complejo CLOCK-BMAL1 mediante cristalografía.

En 2011, cuando Partch se mudó con James y su hijo pequeño para comenzar su laboratorio En la Universidad de California, Santa Cruz, empezó desde cero. No tenía proyectos de su posdoctorado para continuar. Sólo tuvo la singularidad de su visión para comprender el reloj y, finalmente, las herramientas para realizarlo.

El mecanismo de las proteínas

Fuera de la ventana de la oficina de Partch en la UCSC, rayos de luz se filtran a través de las hojas de secuoya. El edificio de ciencias físicas está ubicado en un bosque, donde florecen mohos mucilaginosos y los árboles inclinan sus hojas en obediencia a sus propios relojes circadianos. Dentro de los estudiantes y excursionistas que cruzan el suelo cubierto de musgo del bosque, CLOCK, BMAL1 y sus moléculas compañeras están ocupados produciendo el cóctel de proteínas del cuerpo por la tarde. Fue aquí donde Partch tuvo la oportunidad de observar más profundamente la biomecánica del tiempo.

Desde el principio, se dirigió a un territorio inexplorado. "Carrie es extremadamente única", dijo Brian Zoltowski de la Universidad Metodista del Sur, que realizó un postdoctorado en el laboratorio de Gardner con ella. Puede contar con los dedos de una mano los laboratorios que se centran en la biología estructural esencial del reloj de los mamíferos. Las habilidades requeridas son esotéricas y el riesgo de gastar años de esfuerzo para lograr pocos avances es grande.

Sin embargo, Partch se adentró en lo desconocido y empezó a enviar mensajes. con su estudiante Chelsea Gustafson y haiyan xu de la Universidad de Memphis, descubrió que CRY1 silencia a BMAL1 al unirse competitivamente a su cola retorcida y desordenada; si la cola sufre una mutación, el reloj se desvía del ritmo o incluso se desintegra por completo. con su estudiante alicia miguel, descubrió que CLOCK se adapta a CRY1 enhebrando un lazo en un bolsillo en eso; Si una mutación destruye el bolsillo, los dos no se unirán. Una mutación en PER2 hace que no se ajuste tan bien a sus socios de unión y lo vuelve vulnerable a la degradación; ese defecto adelanta el reloj una hora y media. La orientación de un enlace simple en la cola de BMAL1 puede acortar el día. Las piezas del mecanismo de reloj empezaban a emerger de la oscuridad.

Se hizo un nombre como coleccionista de todos los cambios que pueden acelerar el reloj, ralentizarlo o silenciarlo por completo. "Carrie está tratando de profundizar hasta el nivel de comprensión de cuáles son los movimientos individuales de las proteínas", dijo Zoltowski. Cuanto más tiempo pasaba Partch con las proteínas del reloj transformador, mejor podía verlas en su mente y comprender cómo podrían responder a un fármaco o una mutación.

Sus hallazgos dieron a la cronobiología una nueva visión de cómo funcionan las proteínas del reloj. "Lo que Carrie ha descubierto una y otra vez es que gran parte de la biología importante proviene de partes de las proteínas que no están estructuradas, son muy flexibles y dinámicas", dijo. Andy Li Wang de la Universidad de California, Merced, biólogo estructural que estudia el reloj en cianobacterias. "Lo que está haciendo con la RMN es heroico".

En 2018, Partch había ganado premios y reunido una formidable cartera de subvenciones. Formó parte de las juntas directivas de sociedades científicas. Tuvo un segundo hijo y reclutó a un grupo de estudiantes y postdoctorados inspirados por su visión. Priya Crosby, una reciente postdoctorada en su laboratorio, recuerda haber conocido a Partch en una fiesta y sentirse asombrada. La pasión de Partch por comprender el reloj era palpable y parecía tener todos los datos al respecto al alcance de su mano.

Fue entonces cuando sus manos comenzaron a agarrotarse.

Una llave inglesa en las obras

Al principio fueron pequeñas cosas. "Mis manos se congelaban por un segundo", dijo. "Sabes que eso no está bien". Los médicos sugirieron que era estrés. No fue hasta junio de 2020, cuando regresó a su laboratorio después de meses de encierro por la pandemia de Covid-19 y descubrió que las escaleras la agotaban, que presionó para obtener una mejor respuesta. Casi seis meses después, recibió un diagnóstico: ELA o esclerosis lateral amiotrófica.

La ELA mata las neuronas motoras y destruye la capacidad de controlar los movimientos. Primero la motricidad fina, seguida de la capacidad de caminar y hablar. Con el tiempo, las neuronas que controlan la respiración desaparecen. Después de un diagnóstico, las personas tienden a vivir sólo unos pocos años.

A Partch le encantaba trabajar en la mesa del laboratorio. Entre sus alumnos, era conocida por realizar ella sola experimentos preliminares para ver si una idea tenía potencial. Era una imagen familiar en el laboratorio, ocupada con cubos de hielo llenos de tubos de proteína.

"Mi última preparación de proteínas fue en enero, hace unos dos años", recordó. "Eso papel en Naturaleza — teníamos la estructura inicial. Estábamos intentando hacer mutaciones para ver si retenía agua. … Superé la mitad de los mutantes y pensé: 'Dios mío'”. El cubo de hielo se sentía como plomo en sus brazos.

Partch ahora utiliza una silla de ruedas motorizada. Se instalaron botones en el edificio del laboratorio para que ella pudiera abrir las puertas y James la lleva al trabajo. Todavía trabaja a tiempo completo: se reúne con estudiantes, envía correos electrónicos e idea nuevos experimentos. Hablar se ha vuelto más difícil, pero su mente no se ve afectada. Por momentos las incógnitas parecen surgir y el dolor amenaza con abrumarla, pero deja pasar esos momentos. “Estoy tratando de vivir”, dijo.

Todavía lo hay hoy. Y hoy y hoy y hoy, mientras el ciclo pueda repetirse.

Verdades universales del tiempo

Es una mañana brumosa de mayo, aproximadamente cuatro horas después del baile de CLOCK y BMAL1. En la oficina de Partch, ella y Diksha Sharma, un estudiante de posgrado en el laboratorio, están hablando de su pasión por los segmentos de proteínas plegadas llamados dominios PAS. "Somos como dos guisantes en una vaina", dice Partch. Sharma está probando si los dominios PAS en CLOCK y BMAL1 pueden ser atacados por una biblioteca de medicamentos para controlar el reloj. "Creemos que es factible", dice Partch.

En el espacio del laboratorio, trabaja un grupo de estudiantes y postdoctorados. rafael robles saluda y sonríe desde un banco donde prepara tubos para un preparado proteico. Hay menos estudiantes universitarios que antes, tal vez porque Partch ya no enseña. Su estudiante de posgrado Megan Torgrimson, que tomó las clases de Partch en la universidad, recuerda su magnetismo como profesora. Pero si bien Partch disfrutó de tener aprendices más jóvenes cerca, razona que tener más espacio para que todos trabajen no es algo malo. “Estoy muy entusiasmada con cada proyecto en el laboratorio en este momento”, dice.

En los últimos tres años se han hecho realidad muchos proyectos de larga data. En una pantalla del laboratorio, el posdoctorado Jon Philpott saca una figura del grupo nuevo documento in Célula molecular, sobre una mutación en PER2 asociada con el trastorno familiar de la fase del sueño, una condición que acorta el ciclo diario en nada menos que cuatro horas. Señala en la figura cómo PER2 es una masa de regiones en su mayoría desordenadas. "Estas son regiones que son extremadamente importantes", afirma. Hasta que Partch demostró lo contrario, “la mayoría de la gente solía pensar que el desorden eran las partes no funcionales”.

En una reunión de laboratorio, los científicos más jóvenes lideran la discusión sobre nuevos datos. Partch se sienta en su silla de ruedas escuchando y de vez en cuando interviene. “El laboratorio ha sido excelente a la hora de lidiar con la incertidumbre” del diagnóstico, me dice. Ahora que ya no puede hacer experimentos por sí misma, concentra gran parte de su energía en dirigirlos en la dirección correcta.

Partch piensa cada vez más en estos días en lo que es universal en la medición del tiempo en la vida. Hace algunos años, LiWang la invitó a trabajar con él en el reloj de cianobacterias, que no tiene partes en común con el reloj humano. Consta de sólo tres proteínas llamadas KaiA, KaiB y KaiC, cuya actividad aumenta y disminuye en un ritmo de 24 horas, y sus dos socios de unión, que impulsan la traducción de genes. En 2017, el equipo liderado por LiWang y Partch estructuras detalladas publicadas de cada uno de los complejos, revelando los pliegues y giros que les permiten unirse entre sí. Más tarde, el grupo demostró que podían poner las proteínas del reloj en un tubo de ensayo y hacer que funcionaran en ciclos durante días, incluso meses.

Estaban profundamente inmersos en registrar cómo se impulsaba ese ciclo cuando Partch reconoció algo que había visto mientras estudiaba el reloj humano: la competencia. La pequeña etiqueta donde CRY1 se une a BMAL1 es también donde se une uno de los activadores más fuertes de BMAL1. Si CRY1 supera a ese activador y ocupa su lugar en la etiqueta, el reloj sólo puede avanzar. Está atrapado en este proceso, esperando los minutos y las horas hasta que el enlace de la proteína CRY1 decaiga y el ciclo del reloj comience de nuevo.

Partch se dio cuenta de que en el reloj de las cianobacterias la competencia entre los componentes funciona de la misma manera. También aparece en los relojes de organismos como gusanos y hongos. "Esto parece ser un principio conservado en relojes muy, muy diferentes", dijo. Se pregunta si refleja una verdad biofísica fundamental sobre cómo la naturaleza fabrica máquinas que avanzan en el tiempo, siguiendo un camino del que no pueden desviarse.

El momento de la vida en Marte

Un amanecer más. La luz del sol brilla a través de los fríos confines del espacio, hasta la Tierra, hacia los ojos azul porcelana de Carrie Partch. CLOCK y BMAL1 comienzan su baile. Ella va al trabajo. Ella sale con sus hijos, que tienen 13 y 18 años. El más joven, a quien le gusta sumergirse en las madrigueras de YouTube sobre química, insiste en que vean juntos un video maravillosamente tonto de una hora sobre cómo aislar la vainillina de los guantes de goma y modificarla para convertirla en salsa picante. Piensa en las cintas y espirales de las proteínas del reloj. Algunas personas que se enfrentan a su diagnóstico podrían decidir que es hora de hacer algo diferente, pero Partch nunca ha considerado darle la espalda al reloj. Quiere saber el final de demasiadas historias.

Cuando imagina un futuro en el que realmente entendamos la biología circadiana, se imagina sabiendo qué está haciendo el reloj de alguien en cualquier momento del día. En respuesta a una convocatoria de propuestas de la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa (DARPA), a ella y a sus colegas se les ocurrió la idea de una sonda nasal que podría evaluar el estado de su reloj, transmitir datos sobre él y tal vez incluso cambiarlo. DARPA es famoso por favorecer las propuestas lejanas, pero Partch bromea diciendo que superaron a DARPA, ya que no obtuvieron el dinero. Ella todavía piensa en el potencial de ese dispositivo.

De todos los planetas giratorios del sistema solar, es éste, con su día de 24 horas, el que nos ha dado forma. Por esa razón, existen importantes interrogantes sobre cómo los humanos nos mantendremos saludables si alguna vez intentamos vivir en otros planetas. Como un tiovivo cuya rotación parece suave hasta que intentas bajarte, los ciclos terrestres arraigados en nuestras células pueden tirar de nosotros peligrosamente. "Realmente nos atan a la Tierra", dijo Partch.

Pero ella imagina poder ajustar la dinámica de CLOCK, BMAL1 o uno de sus muchos socios para que los viajeros espaciales no enfermen por relojes dañados. La naturaleza ofrece algo de inspiración: una mutación en CRY1 descubierta en el laboratorio de Michael Young en la Universidad Rockefeller extiende el ciclo circadiano de los humanos en unos 40 minutos, condenando a sus portadores a un ciclo de sueño perpetuamente desigual en la Tierra. Partch señala que proporcionaría el momento perfecto para vivir en Marte.

Partch descubre que su voz le falla cada vez más estos días. Está satisfecha con un clon de su voz generado por IA que obtuvo, pero aún así ha reducido sus apariciones como oradora y sus viajes. Su ausencia de las reuniones del reloj circadiano es notoria para colegas, admiradores y amigos. La cronobiología moderna se basa en las contribuciones científicas de los premios Nobel y otros pioneros famosos, pero también en los detalles estructurales que ella sacó a la luz. "Allí hay un mundo mucho más rico", dijo Gardner. "Y Carrie Partch es quien nos dio eso".

En la sala de estar de Partch, mientras la niebla se extiende para dar la bienvenida a la noche, ella y yo hablamos sobre la escritora Ursula Le Guin, cuya ficción a menudo se preocupaba por el tiempo. en su novela Los desposeídos, Le Guin escribió sobre cómo tener el tiempo de tu lado, sobre cómo organizar tu vida para que su paso te lleve en la dirección que elijas. "Lo que pasa con trabajar con el tiempo, en lugar de contra él", escribió, “Es que no se desperdicia. Incluso el dolor cuenta”.

“¿Tienes el tiempo de tu lado?” Pregunto.

"Sí", dice Partch. “Sí, eso creo”.