A principios del siglo XX, el Dr. Alois Alzheimer notó cambios peculiares en un cerebro recién extirpado. El cerebro había pertenecido a una mujer de 20 años que gradualmente perdió la memoria y tuvo problemas para dormir, aumentó la agresividad y, finalmente, la paranoia.

Bajo el microscopio, su cerebro estaba lleno de marañas de grupos de proteínas. Curiosamente, también se habían acumulado brillantes burbujas de grasa dentro de las células cerebrales, pero no eran neuronas, las células cerebrales que generan electricidad y subyacen a nuestros pensamientos y recuerdos. En cambio, las bolsas de grasa se acumularon en las células cerebrales de soporte llamadas glía.

Los científicos han pensado durante mucho tiempo que los grupos de proteínas tóxicas conducen o exacerban la enfermedad de Alzheimer. Décadas de trabajo encaminadas a romper estos grupos han fracasado en su mayor parte, lo que le valió el sobrenombre de “cementerio de sueños”. Ha habido una victoria reciente. A principios de 2023, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. aprobó un fármaco contra el Alzheimer que ralentizó ligeramente el deterioro cognitivo al inhibir los grupos de proteínas, aunque en medio de mucha controversia sobre su seguridad.

Un número creciente de expertos está explorando otras formas de combatir el trastorno de alimentación mental. El Dr. Tony Wyss-Coray de Stanford cree que la respuesta puede provenir de la fuente original; Las primeras descripciones de Alois Alzheimer de burbujas de grasa dentro de las células de la glía, pero con un giro genético moderno.

In un nuevo estudio, el equipo se centró en las burbujas de grasa como un posible impulsor de la enfermedad de Alzheimer. Utilizando tejido cerebral donado de personas con el trastorno, identificaron un tipo de célula que es especialmente vulnerable a los depósitos de grasa: la microglía, las principales células inmunitarias del cerebro.

No todas las personas con Alzheimer tenían una microglía excesivamente grasa. Aquellos que lo hicieron albergaban una variante específica de un gen, llamado APOE4. Los científicos saben desde hace mucho tiempo que APOE4 aumenta el riesgo de padecer Alzheimer, pero la razón sigue siendo un misterio.

Las burbujas de grasa pueden ser la respuesta. Las células de microglía fabricadas en laboratorio de personas con APOE4 acumularon rápidamente burbujas y las arrojaron a las células vecinas. Cuando se trataron con líquidos que contenían burbujas, las neuronas sanas desarrollaron signos clásicos de la enfermedad de Alzheimer.

Los resultados descubren un nuevo vínculo entre los factores de riesgo genéticos del Alzheimer y las burbujas de grasa en las células inmunitarias del cerebro, según el equipo. escribí en su papel.

"Esto abre una nueva vía para el desarrollo terapéutico", dijo el Dr. Michal Haney de la Universidad de Pensilvania, que no participó en el estudio. les dijo a New Scientist.

El gen del olvido

Dos tipos de proteínas han estado en el centro de la investigación sobre el Alzheimer.

Uno es el beta-amiloide. Estas proteínas comienzan como hebras tenues, pero gradualmente se unen entre sí y forman grandes grupos que ensucian el exterior de las neuronas. Otro culpable es tau. Normalmente inofensiva, la tau acaba formando ovillos dentro de las neuronas que no pueden descomponerse fácilmente.

Juntas, las proteínas inhiben las funciones neuronales normales. Disolver o bloquear estos grumos debería, en teoría, restaurar la salud neuronal, pero la mayoría de los tratamientos han mostrado una mejora mínima o nula en la memoria o la cognición en ensayos clínicos.

Mientras tanto, estudios de todo el genoma han encontrado que un gen llamado APOE es un regulador genético de la enfermedad. Viene en múltiples variantes: APOE2 es protector, mientras que APOE4 aumenta el riesgo de enfermedad hasta 12 veces, lo que le valió el apodo de “gen del olvido.” Los estudios son marcha para entregar genéticamente variantes protectoras que eliminen las consecuencias negativas de APOE4. Los investigadores esperan que este enfoque pueda detener los déficits cognitivos o de memoria antes de que ocurran.

Pero, ¿por qué algunas variantes de APOE protegen y otras no? Las burbujas grasas pueden ser las culpables.

Gastronomía Celular

La mayoría de las células contienen pequeñas burbujas de grasa. Apodadas “gotas de lípidos”, son una esencial fuente de energía. Las burbujas interactúan con otros componentes celulares para controlar el metabolismo de una célula.

Cada burbuja tiene un núcleo de grasas intrincadamente dispuestas rodeadas por una “envoltura adhesiva” molecular flexible. Las gotitas de lípidos pueden crecer o reducirse rápidamente para amortiguar los niveles tóxicos de moléculas grasas en las células y dirigir las respuestas inmunes contra las infecciones en el cerebro.

APOE es un gen importante que regula estas gotitas de lípidos. El nuevo estudio preguntó si los depósitos de grasa son la razón por la que APOE4 aumenta el riesgo de enfermedad de Alzheimer.

El equipo primero mapeó todas las proteínas en diferentes tipos de células en tejidos cerebrales donados de personas con Alzheimer. Algunos tenían la peligrosa variante APOE4; otros tenían APOE3, que no aumenta el riesgo de enfermedad. En total, el equipo analizó aproximadamente 100,000 células, incluidas neuronas y muchos otros tipos de células cerebrales, como la microglía de células inmunitarias.

Al comparar los resultados de las dos variantes genéticas, el equipo encontró una marcada diferencia. Las personas con APOE4 tenían niveles mucho más altos de una enzima que genera gotas de lípidos, pero sólo en la microglía. Las gotitas se acumulan alrededor del núcleo, que alberga nuestro material genético, similar a la primera descripción de los depósitos grasos de Alois Alzheimer.

Las gotitas de lípidos también aumentaron los niveles de proteínas peligrosas en la enfermedad de Alzheimer, incluidas el amiloide y la tau. En una prueba cognitiva estándar en ratones, más gotas de lípidos se correlacionaron con un peor rendimiento. Al igual que los humanos, los ratones con la variante APOE4 tenían mucha más microglía grasa que aquellos con la APOE3 "neutra", y las células inmunes tenían niveles más altos de inflamación.

Aunque las gotas se acumularon dentro de la microglía, también dañaron fácilmente las neuronas cercanas.

En una prueba, el equipo transformó células de la piel de personas con APOE4 en un estado similar a las células madre. Con una dosis específica de sustancias químicas, estimularon a las células para que se convirtieran en neuronas con el genotipo APOE4.

Luego recolectaron secreciones de la microglía con niveles altos o bajos de gotitas de lípidos y trataron las neuronas diseñadas con los líquidos. Las secreciones con niveles bajos de burbujas grasas no dañaron las células. Pero las neuronas que recibieron dosis altas de gotitas de lípidos cambiaron rápidamente la tau (una proteína clásica del Alzheimer) a su forma causante de la enfermedad. Finalmente, estas neuronas murieron.

Esta no es la primera vez que aparecen burbujas de grasa. relacionado con la enfermedad de Alzheimer, pero ahora entendemos más claramente por qué. Las gotas de lípidos se acumulan en la microglía con APOE4, transformando estas células en un estado inflamatorio que daña las neuronas cercanas, lo que podría provocar su muerte. El estudio se suma a un trabajo reciente que destaca las respuestas inmunes irregulares en el cerebro como uno de los principales impulsores del Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.

Aún no está claro si la reducción de los niveles de gotas de lípidos puede aliviar los síntomas del Alzheimer en personas con APOE4, pero el equipo está ansioso por intentarlo.

Una ruta es inhibir genéticamente la enzima que crea las gotitas de lípidos en la microglía APOE4. Otra opción es utilizar medicamentos para activar el sistema de eliminación incorporado en la célula (básicamente, una burbuja llena de ácido) para descomponer las burbujas de grasa. Es una estrategia bien conocida que se ha utilizado anteriormente para destruir grupos de proteínas tóxicas, pero podría reelaborarse para eliminar las gotas de lípidos.

"Nuestros hallazgos sugieren un vínculo entre los factores de riesgo genéticos para la enfermedad de Alzheimer y la acumulación de gotitas de lípidos microgliales... proporcionando potencialmente estrategias terapéuticas para la enfermedad de Alzheimer", escribió el equipo en su artículo.

Como siguiente paso, están explorando si la variante protectora APOE2 puede frustrar la acumulación de gotas de lípidos en la microglía y, tal vez, eventualmente salvar la memoria y la cognición del cerebro.

Crédito de la imagen: Richard Watts, PhD, Universidad de Vermont y Fair Neuroimaging Lab, Universidad de Ciencias y Salud de Oregón

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• Fuente: https://singularityhub.com/2024/03/15/this-gene-increases-the-risk-of-alzheimers-scientists-finally-know-why/