CRISPR cerró 2023 con fuerza.
In Noviembre, la herramienta de edición genética obtuvo su primera aprobación clínica para el tratamiento de la anemia falciforme y la beta-talasemia en el Reino Unido. Estos dolorosos trastornos sanguíneos son causados por un único error tipográfico genético que distorsiona la forma de las células sanguíneas y limita su capacidad para suministrar oxígeno.
Unas semanas más tarde, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos dio luz verde a la terapia para las células falciformes y se prevé que se pronuncie sobre la beta-talasemia en marzo del próximo año. A Agencia Europea del Medicamento El comité regulador pronto aprobó la terapia, lo que sugiere que probablemente estará disponible en toda Europa. La aprobación incluso inspiró una parodia on Saturday Night Live.
Hay motivos para tanta fanfarria. CRISPR-Cas9 se descubrió por primera vez como un mecanismo de defensa bacteriano. En poco más de una década desde que se probó por primera vez en células humanas, la tecnología ha transformado la faz de la biotecnología, brindándonos herramientas de precisión para editar el modelo de la vida.
Desde que se mapeó el genoma humano, los científicos han imaginado reemplazar genes mutados por otros sanos para curar enfermedades genéticas. Este año, CRISPR hizo realidad esa visión. Casgevy, el editor de genes recientemente aprobado, corrige errores genéticos en células madre aisladas de la médula ósea de los pacientes. Cuando se reinfunden en el cuerpo, las células madre editadas dan lugar a células sanguíneas sanas que suministran oxígeno a todo el cuerpo.
Pero a pesar de su sofisticación, CRISPR tiene problemas. La herramienta corta ambas hebras de ADN, lo que podría provocar mutaciones peligrosas, como las que activan genes que desencadenan el cáncer. También podría cortar sin querer partes del genoma no relacionadas y provocar efectos secundarios.
CRISPR es un avance indiscutible y bien vale la pena Premio Nobel. Pero quizás lo más interesante sea el hecho de que es sólo una herramienta de primera generación, con el potencial de seguir remodelando la biotecnología en las próximas décadas.
Ampliando la familia
La receta CRISPR tiene dos ingredientes principales: una proteína en forma de “tijera” que corta o muesca el genoma y una guía de ARN tipo “sabueso” para unir las tijeras al gen objetivo. Variar la receta da como resultado un mundo de herramientas de edición de genes, cada una con su propia especialidad. Algunos intercambian letras genéticas individuales, otros cortan una hebra de ADN en lugar de cortar ambas. A pesar de la receta, el objetivo final es el mismo: editar con precisión cualquier parte de cualquier genoma a voluntad.
Este año, CRISPR también se asoció con otro gran bateador de la tecnología:inteligencia artificial—para ampliar los límites de la edición de genes.
Por ejemplo, los científicos utilizaron la IA para optimizar las herramientas de edición de genes existentes. El aprendizaje automático ayudó predecir efectos fuera del objetivo en herramientas CRISPR que se dirigen al ARN, en lugar del ADN, ampliando el alcance terapéutico de la herramienta. Y un algoritmo basado en AlphaFold, que predice la estructura de las proteínas, alojado en en “bisturíes” de proteínas CRISPR más pequeños que hacen que los cortes genéticos sean más precisos. Los editores de genes reducidos también son más fáciles de empaquetar y entregar a su objetivo genómico.
La IA también amplió el universo conocido de variantes CRISPR. Un algoritmo examina bases de datos masivas de material genético de fuentes exóticas (recolectado desde las costas antárticas hasta saliva de perro) descubierto CRISPR cientos de posibles variantes CRISPR en bacterias que son raras, pero estables y efectivas para editar genomas humanos.
La minería de datos también encontró sorprendentemente mecanismos similares a CRISPR en otra rama de la vida—eucariotas. Estos incluyen hongos, algas y animales, pero no bacterias, donde se descubrió CRISPR por primera vez. Llamados Fanzors, estos sistemas son análogos a CRISPR, solo que con componentes diferentes. Los primeros estudios han descubierto que Fanzors puede insertar y eliminar información genética en células humanas con un daño colateral mínimo al ADN o ARN cercano y puede reprogramarse fácilmente para apuntar a sitios genómicos específicos.
En otras palabras: hay un mundo aún más amplio de herramientas de edición de genes esperando ser explorado.
Una nueva ola clínica
La histórica aprobación de una terapia basada en CRISPR sienta las bases para las nuevas generaciones de tecnología, incluida la edición básica y principal.
Desarrollada en 2016, la edición de bases corta una sola cadena de ADN en lugar de cortar ambas, lo que hace que sea mucho menos probable que se corten fragmentos no deseados. Desde entonces, los científicos han rediseñó la proteína "tijera" para minimizar aún más el daño no deseado al ADN y reducir el tamaño de los componentes para que puedan incorporarse fácilmente a las células con virus o nanopartículas seguras.
Este año, la edición de bases se asoció con la terapia CAR-T, un tratamiento que amplifica las células inmunitarias de una persona para combatir el cáncer. Aquí, las células T de una persona se extraen y se modifican para cazar mejor a sus objetivos. Un ensayo ambicioso está utilizando la edición de bases para revisar cuatro genes en las células inmunes para ayudarlas a buscar y destruir células tumorales en la leucemia.
La terapia es similar a Casgevy, aprobada por la FDA, para la anemia de células falciformes, que requiere que los médicos extraigan y editen células madre productoras de sangre fuera del cuerpo. Luego, el paciente se somete a un tratamiento que limpia las células enfermas de la médula ósea, dejando espacio para las células editadas. Estas células madre eventualmente dan lugar a glóbulos rojos sanos que aumentan el oxígeno en todo el cuerpo y alivian los síntomas. Si bien cambia la vida, este tipo de tratamiento es largo y difícil. Es posible que los pacientes necesiten pasar al menos un mes en un hospital antes de que la terapia entre en vigor, lo que se suma a una factura de tratamiento ya exorbitante.
Una alternativa es una inyección “única y hecha”.
Este año, en un pequeño ensayo clínico En el caso de personas genéticamente propensas a niveles peligrosamente altos de colesterol, una sola inyección de editores de base redujo la grasa que obstruye las arterias en un 55 por ciento, con resultados que potencialmente durarán toda la vida. Desarrollado por Terapéutica Verve, el ensayo es el primero en utilizar la edición de bases en humanos para una enfermedad crónica.
A diferencia de las terapias contra el cáncer que se adaptan en gran medida a la biología de una persona específica, el tratamiento está disponible en el mercado, lo que potencialmente llevaría la tecnología a las masas a costos más bajos. Científicos están explorando terapias similares para fibrosis quística, que daña los pulmones y el sistema digestivo.
Mientras tanto, la edición principal también apuesta por los ensayos clínicos. Lanzado en 2019, la tecnología arrasó en la edición de genes por su sorprendente precisión. Desde entonces, los científicos han optimizado el sistema para aumentar aún más su eficiencia. La optimización está dando sus frutos: Medicina de primera, una empresa de biotecnología escindida del inventor del método, está lanzando un ensayo clínico de edición principal para la enfermedad granulomatosa crónica, un trastorno hereditario que reduce la capacidad del cuerpo para protegerse de las infecciones.
De los genes al epigenoma
Conocido como editor de genes, CRISPR ha ampliado recientemente su alcance al epigenoma—una familia de mecanismos que controlan cuándo se activan o desactivan los genes. Ya hay atisbos de éxito. En un estudio en primates no humanos, cerrando un gen El uso de la edición epigenética ayudó a reducir los niveles peligrosos de colesterol, y los efectos duraron casi un año.
La edición del epigenoma tiene sus ventajas. Probablemente sea mucho más seguro que el CRISPR clásico porque no cambia directamente el genoma. También podría aplastar infecciones crónicas como la hepatitis B o el VIH, que acechan dentro del cuerpo incluso sin síntomas notables.
Sin duda, CRISPR ha tenido una carrera salvaje. Con múltiples ensayos clínicos en proceso, se prevé otro año histórico. Como el inventor de la edición principal, el Dr. David Liu dijo en 2019: "Este es el comienzo más que el final".
Crédito de la imagen: Sufyan / Unsplash
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- Fuente: https://singularityhub.com/2023/12/26/crispr-gene-editing-had-a-breakthrough-year-and-its-only-getting-started/
