Cuando a mi tío le diagnosticaron glioblastoma, supe que tenía tiempo prestado.
Es la forma más mortal de cáncer cerebral y se propaga rápidamente por el cerebro con opciones de tratamiento limitadas. Las rondas de quimioterapia mantuvieron temporalmente a raya los tumores agresivos. Pero también destrozaron su mente y su sistema inmunológico. Aguantó durante 13 meses, más que el cronograma de supervivencia promedio de la mayoría de los pacientes después del diagnóstico.
Su historia es sólo una de endeudarme sólo en Estados Unidos. A pesar de pasar décadas buscando una terapia, el glioblastoma sigue siendo un enemigo terrible e intratable.
Pero la esperanza puede venir de dentro. Este mes, dos estudios modificaron genéticamente las propias células inmunes del cuerpo para cazar y eliminar los tumores cerebrales de glioblastoma.
Terapias que utilizan estas células T CAR (receptor de antígeno quimérico) han sido revolucionarios en la lucha contra cánceres de la sangre que antes no se podían tratar, como la leucemia. Desde 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. ha aprobado seis terapias basadas en CAR T para múltiples tipos de cánceres de la sangre. En lugar de ser un último recurso, ahora tienen entró en la corriente terapéutica.
Pero las terapias CAR T siempre han tenido dificultades para combatir los tumores sólidos. Los glioblastomas son un desafío aún más difícil. Las células cancerosas forman conexiones con las neuronas, reconectando las redes neuronales para cambiar progresivamente el funcionamiento del cerebro y, finalmente, privándole de la función cognitiva. Esto también hace que sea casi imposible extirpar quirúrgicamente los tumores sin dañar el cerebro.
Los nuevos ensayos clínicos ofrecen un rayo de esperanza de que la terapia podría frenar la enfermedad.
Un, dirigido por el Dr. Bryan Choi del Hospital General de Massachusetts, encontró que una única infusión de células CAR T redujo los tumores en tres personas con glioblastoma recurrente. Otra de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania utilizó una formulación CAR T diferente para reducir de manera similar el tamaño de los tumores cerebrales en seis participantes.
Aunque prometedor, el tratamiento no fue una cura. Los tumores reaparecieron en varias personas después de seis meses. Sin embargo, un hombre permaneció libre de cáncer más allá de ese momento.
Para ser claros, estos son sólo resultados provisionales de un pequeño grupo de participantes. Ambos estudios Todavía están reclutando activamente para evaluar más a fondo sus resultados.
Pero para Choi, es un paso hacia la expansión de las terapias CAR T más allá de los cánceres de sangre. "Da crédito al poder potencial de las células T CAR para marcar la diferencia en los tumores sólidos, especialmente el cerebro", dijo. les dijo a Naturaleza.
Poder de dos
Las células cancerosas son astutas. El sistema inmunológico de nuestro cuerpo las busca constantemente, pero las células mutan rápidamente para escapar de la vigilancia.
Las células T son uno de los principales tipos de células inmunitarias que están atentos al cáncer. En la última década, los científicos les han dado un impulso artificial con ingeniería genética. Estas células T editadas genéticamente, utilizadas en terapias CAR T, pueden cazar mejor las células sanguíneas cancerosas.
Así es como suele funcionar.
Los médicos aíslan las células T de una persona y añaden genéticamente “ganchos” de proteínas adicionales en sus superficies para ayudarlas a localizar mejor las células cancerosas. Como todas las células, las cancerosas tienen muchas “balizas” de proteínas repartidas por su exterior, algunas específicas de cada cáncer. En la terapia CAR T, los nuevos ganchos están diseñados para agarrar fácilmente esas proteínas o antígenos. Después de volver a infundir las células potenciadas en el cuerpo, ahora pueden buscar y destruir de manera más efectiva las células cancerosas.
Si bien la estrategia ha cambiado las reglas del juego para los cánceres de la sangre, ha fracasado en el caso de los tumores sólidos, como los que crecen en órganos como los senos, los pulmones o el cerebro. Un desafío es encontrar los antígenos adecuados. A diferencia de la leucemia, los tumores sólidos suelen estar formados por una mezcla de células, cada una con una huella dactilar de antígeno diferente. Reprogramar las células T para que se dirijan a un solo antígeno a menudo significa que pasan por alto otras células cancerosas, lo que reduce la eficacia del tratamiento.
"El desafío con GBM [glioblastoma] y otros tumores sólidos es la heterogeneidad del tumor, lo que significa que no todas las células dentro de un tumor GBM son iguales o tienen el mismo antígeno que una célula T CAR está diseñada para atacar", dijo el Dr. Stephen Bagley, quien dirigió el ensayo clínico de la Universidad de Pensilvania, dijo en un comunicado de prensa. "El GBM de cada persona es único, por lo que un tratamiento que funciona para un paciente puede no ser tan efectivo para otro".
Entonces, ¿por qué no agregar un “gancho” adicional a las células T con CAR?
Triunfo en parejas
Ambos nuevos estudios utilizaron el método de doble objetivo.
El equipo de Choi se centró en una proteína llamada receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). La proteína es esencial para el cerebro en desarrollo, pero puede provocar glioblastoma en sus formas normales y mutadas. El problema es que la proteína también se encuentra en otros tejidos sanos, como la piel, los pulmones y el intestino. Como solución alternativa, el equipo añadió una proteína "activadora" para unir las células T a su objetivo.
En tres participantes, una única infusión directamente en el cerebro disminuyó el tamaño de sus tumores en unos pocos días. Los efectos fueron “dramáticos y rápidos” escribí el equipo. El cáncer regresó en dos personas. Pero en una persona, un hombre de 72 años, el tratamiento redujo su tumor cerebral en más del 60 por ciento y duró más de seis meses.
El equipo de Penn Medicine también se centró en el EGFR. Además, su receta de células CAR T se apoderó de otra proteína que se estima que marca más del 75 por ciento de los glioblastomas. En las 48 horas posteriores a una infusión directa en el cerebro, los tumores se redujeron en los seis participantes, y los efectos duraron al menos dos meses en algunos. Cada persona, de entre 33 y 71 años, tuvo al menos una recaída del crecimiento tumoral antes de comenzar el tratamiento.
"Estos resultados nos entusiasman y estamos ansiosos por continuar nuestro ensayo, que nos dará una mejor comprensión de cómo esta terapia de células T con CAR de doble objetivo afecta a una gama más amplia de personas con GBM [glioblastoma] recurrente", dijo el autor principal del estudio. Dr. Donald O'Rourke dijo en el comunicado de prensa.
El tratamiento tuvo efectos secundarios. Incluso en dosis más bajas, dañaba las neuronas, una complicación que tuvo que tratarse con una dosis elevada de otros medicamentos.
A diferencia de las terapias CAR T anteriores, que se infunden en el torrente sanguíneo, ambos estudios requieren una inyección directa en el cerebro. Si bien es potencialmente más eficaz porque las células diseñadas tienen contacto directo con su objetivo, la cirugía cerebral nunca es ideal.
Ambos equipos ahora están ajustando sus formulaciones para reducir los efectos secundarios y hacer que las terapias duren más. El equipo de Penn Medicine también mapeará la infiltración de células T con CAR en tumores cerebrales a lo largo del tiempo. El método de doble objetivo podría dificultar que las células cancerosas desarrollen resistencia a la terapia. Al comprender mejor estas interacciones, es posible que los investigadores puedan crear mejores formulaciones de CAR T para el glioblastoma y otros tumores sólidos.
No es un jonrón. Pero para los tumores cerebrales mortales, los estudios ofrecen un rayo de esperanza.
Crédito de la imagen: NIAID
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- Fuente: https://singularityhub.com/2024/03/21/cell-therapy-takes-aim-at-deadly-brain-tumors-in-two-clinical-trials/
