La enfermedad de células falciformes es debilitante. Debido a un código genético defectuoso, los glóbulos rojos se transforman de redondos y regordetes a monstruosidades dentadas que raspan y perforan los vasos sanguíneos. Con el tiempo, los síntomas se acumulan y finalmente dañan los órganos principales, como el hígado, el corazón y los riñones.
La enfermedad era incurable, hasta que apareció la edición de genes.
En 2020, una tecnología revolucionaria que usó CRISPR mejoró los síntomas de la enfermedad en seis pacientes durante al menos medio año. Fue un viaje difícil: los científicos extrajeron las células madre sanguíneas defectuosas y desactivaron un interruptor genético para ayudar a que volvieran a estar saludables. Luego, los pacientes recibieron una fuerte dosis de quimioterapia para eliminar las células enfermas y dejar espacio para los trasplantes de células modificadas. La historia tuvo un final feliz: después de la infusión con las células editadas, un adolescente pudo ir a nadar con sus amigos sin dolor y disfrutar de la vida como un niño.
Sin embargo, el final de Hallmark no está disponible para todos. Aunque cambia la vida y es eficaz, el procedimiento "ex vivo" (fuera del cuerpo) solo puede beneficiar a unos pocos afortunados. Es laborioso, complejo y extremadamente costoso.
¿Podemos traer un trato similar a las masas?
Según la un nuevo estudio, la respuesta es un sí provisional. Al cargar herramientas de edición de genes en gotas de grasa a nanoescala, un equipo de la Universidad de Pensilvania creó una única inyección que reprograma directamente las células sanguíneas defectuosas dentro de la médula ósea en ratones.
Usando una estrategia similar, también diseñaron una forma inteligente de eliminar las células enfermas existentes sin necesidad de quimioterapia tóxica.
“Lo que realmente me llamó la atención fue, maldita sea, lo eficiente que es”, dijo Dra. Paula Cannon de la Universidad del Sur de California, que no participó en el estudio.
Directo a la médula
Los trastornos sanguíneos genéticos son brutales. Aparte de la enfermedad de células falciformes, otras, como la beta-talasemia, reducen la capacidad de los glóbulos rojos para transportar oxígeno, lo que provoca anemia grave, debilidad y un mayor riesgo de desarrollar coágulos sanguíneos.
Todas las células sanguíneas se originan a partir de un nido de células madre dentro de la médula ósea. Llamadas células madre hematopoyéticas, estas tropas se dividen a lo largo de la vida no solo para darnos literalmente sangre, sino también para construir un ejército celular para el sistema inmunológico.
El enfoque clásico para abordar los trastornos de la sangre es un trasplante de médula ósea para reemplazar completamente las células enfermas con las de un donante sano. Desafortunadamente, encontrar un donante adecuado es como ganar la lotería: incluso los miembros de la familia pueden no tener el perfil inmunológico para minimizar el rechazo potencialmente mortal.
Gracias a CRISPR, hoy en día los pacientes tienen otra opción: la terapia génica. Aquí, las células madre del paciente se extraen de la médula ósea y se editan para corregir errores genéticos. El siguiente paso es el “acondicionamiento”, que usa quimioterapia o radiación para eliminar las células madre del paciente, dejando espacio para las células madre modificadas genéticamente. Es un procedimiento agotador, y potencialmente viene con terribles efectos secundarios como infertilidad o cáncer por dañar el ADN.
No hay duda de que la terapia génica funciona. ¿Podemos simplificarlo a un solo golpe en el brazo?
Una solución grasa
La inspiración del equipo provino de las vacunas Covid-19.
En el corazón de la tecnología se encuentran pequeñas gotas de grasa llamadas nanopartículas de lípidos. Encapsulan el ARN mensajero (ARNm), que instruye a las células para que produzcan proteínas. Me lo imagino como una bola de masa hervida: al cambiar el "relleno" interior de ARNm, es posible encapsular una amplia gama y variedad de material genético. Una vez dentro del cuerpo, el relleno se derrama y hace que la célula produzca esa proteína, por ejemplo, la proteína de punta para las vacunas contra el covid-19 o las versiones normales de una proteína mutada para tratar trastornos de la sangre.
No es así de fácil. El objetivo es que las manchas de grasa se dirijan directamente a la médula ósea, pero se acumulan naturalmente dentro del hígado. Como solución alternativa, el equipo agregó una proteína adicional llamada anti-CD117 a la superficie de la nanopartícula como un dispositivo de búsqueda de células madre sanguíneas.
Como primera prueba de concepto, el equipo cargó las bolas de lípidos con ARNm que codificaba una proteína que brilla intensamente en la oscuridad. Luego rociaron células madre sanguíneas y médula ósea completa de ratones en una placa de Petri con las nanobolas. Como era de esperar, en comparación con las nanopartículas de lípidos sin la decoración de proteína externa, las bolas se precipitaron hacia sus objetivos y liberaron su contenido de ARNm, lo que provocó que las células brillaran en la oscuridad.
Pero la verdadera prueba estaba en los anfitriones vivos. El equipo inyectó las nanopartículas en ratones que fueron editados genéticamente para "informar" los resultados de un tipo particular de edición de genes; básicamente, si funcionaba, las células brillarían con un rojo brillante. Aunque algunas manchas se alojaron en el hígado, muchas se instalaron en la médula ósea y liberaron su carga. En general, más del 50 por ciento de las células madre sanguíneas se volvieron rojas.
Puede que no parezca impresionante, pero según el equipo, el nivel de edición es suficiente para tratar muchos tipos de trastornos sanguíneos.
Un adiós fácil
Acondicionar la médula ósea para dejar espacio para las células sanas es una parte necesaria del tratamiento. Como siguiente paso, el equipo probó una alternativa a la quimioterapia con sus nanopartículas de diseño.
Las células mueren naturalmente. El proceso, llamado apoptosis, una palabra griega que significa la suave "caída de las hojas", retira las células dañadas para mantener el cuerpo saludable. La apoptosis es un proceso estrictamente regulado con múltiples desencadenantes e inhibidores de proteínas.
Aquí, los científicos encontraron un desencadenante de la apoptosis y empaquetaron su código genético como ARNm dentro de nanopartículas, esencialmente un botón de "autodestrucción". Seis días después de la inyección en ratones, el tratamiento eliminó una parte de sus células madre sanguíneas. Aunque no es completo, el nivel está a la par con los niveles de acondicionamiento necesarios para corregir algunos trastornos de la sangre.
Las células modificadas genéticamente "que reemplazan solo una fracción" de las células madre sanguíneas en la médula ósea "podrían brindar un beneficio sustancial en muchas enfermedades", dijeron los Dres. Samuele Farrari y Luigi Naldini del Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico en Italia, quienes no participaron en el estudio. La terapia génica podría ser un "cambio de juego" para los trastornos de la sangre, dijeron.
Un cambio de paradigma
El estudio no es el primero en buscar un solo pinchazo para los trastornos de la sangre.
A principios de abril, otro equipo usó un portador viral, despojado de sus genes causantes de enfermedades, para transportar editores de CRISPR a ratones con enfermedad de células falciformes. En promedio, el 43 por ciento de las células dañadas fueron reemplazadas por células sanas. ¿La baja? Los portadores virales, aunque son eficaces, a veces aumentan el riesgo de una respuesta inmunitaria, lo que lleva a los científicos a investigar las nanopartículas grasas como vehículo de administración alternativo.
La pregunta principal es, ¿funciona?
Por ahora, la única respuesta proviene de un experimento con células aisladas de cuatro personas con enfermedad de células falciformes. Al ajustar el "relleno" de la nanopartícula, el equipo diseñó un sistema de edición de base CRISPR, intercambiando una letra genética por otra, que apunta a la fuente de la mutación de células falciformes. El tratamiento aumentó los glóbulos rojos sanos y redondos y redujo los enfermizo, tanto que las células tratadas tenían niveles casi perfectos de proteínas saludables.
Para el Dr. Hans-Peter Kiem de la Universidad de Washington, que no participó en el estudio, los resultados son “muy intrigante y emocionante."
El equipo está trabajando para probar estas nanopartículas en modelos de ratón con enfermedad de células falciformes. Mientras tanto, es necesario resolver muchos obstáculos potenciales.
Los primeros son la dosificación y la seguridad. Debido a que una gran cantidad de la terapia termina en el hígado a pesar de las proteínas receptoras, podría dañar el órgano en dosis altas.
Otra preocupación es la especificidad, en el sentido de que las manchas grasas podrían vagar a otros tejidos con la misma proteína diana. Luego está la cuestión de qué tan bien funcionarán los injertos diseñados y cómo pueden mutar o evolucionar dentro del cuerpo.
Dicho todo esto, la gente es optimista. Aunque "llevará más tiempo", dijo El Dr. Daniel Anderson del MIT, que no participó en el estudio, "estoy seguro de que este tipo de enfoques conducirán a terapias humanas".
Crédito de la imagen: Narupon Promvichai / Pixabay
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- Fuente: https://singularityhub.com/2023/08/01/a-new-gene-therapy-aims-to-cure-blood-disorders-with-just-one-shot/
