En una revisión reciente publicada en Natures Transducción de señales y terapia dirigida Journal, un grupo de autores exploró las estrategias actuales y futuras en el diseño de nanomedicinas contra el cáncer dirigidas a tejidos tumorales, células y orgánulos, haciendo hincapié en los últimos avances en tecnologías de orientación jerárquica para maximizar la eficacia terapéutica y minimizar la toxicidad fuera del objetivo.
Estudiar: Nanomedicina en la terapia del cáncer. Haber de imagen: fizkes/Shutterstock.com
Antecedentes
El cáncer es una de las principales causas de muerte a nivel mundial, con 19.3 millones de nuevos casos y casi 10 millones de muertes en 2020. A medida que cambian el estilo de vida y los factores ambientales, es probable que aumenten los incidentes de cáncer en las próximas dos décadas. Los tratamientos tradicionales, incluida la cirugía y la quimioterapia, son limitados, especialmente para los casos avanzados.
Aunque prometedoras, las inmunoterapias ofrecen una respuesta limitada del paciente y pueden producir efectos secundarios graves. En consecuencia, hay un fuerte impulso para los sistemas de administración de fármacos específicos para tumores.
La investigación en nanomedicina contra el cáncer se ha expandido en los últimos 30 años, introduciendo terapias basadas en nanopartículas.
Más de 15 nanomedicamentos contra el cáncer están aprobados en todo el mundo y hay más en fase de ensayo. Estos nanomedicamentos tienen como objetivo la administración precisa de fármacos en los sitios del tumor, minimizando los efectos secundarios y maximizando la eficacia terapéutica. Sin embargo, el diseño de un nanoportador universalmente efectivo sigue siendo un desafío debido a los diferentes requisitos en las diferentes etapas de selección.
Estrategias de orientación al tejido tumoral
El efecto de permeabilidad y retención mejoradas (EPR) fue descubierto por Matsumura y Maeda en 1986, enfatizando el principio de las nanopartículas que ingresan a los tejidos tumorales debido a los vasos sanguíneos anormales.
Para una orientación EPR eficaz, las nanopartículas deben tener un tamaño de 50-150 nm con una carga neutra o ligeramente negativa. Sin embargo, el efecto EPR varía entre tumores y pacientes, y factores como la ubicación del tumor y el estadio influyen en su eficacia.
La orientación vascular del tumor tiene como objetivo destruir los vasos sanguíneos del tumor. Se basa en tres proteínas principales: el receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2), las integrinas alfa-v beta-3 (αvβ3) y el grupo de diferenciación (CD105) presente en los vasos sanguíneos tumorales.
Por ejemplo, las nanopartículas dirigidas a VEGFR2 muestran una mejor administración de fármacos, mientras que las integrinas αvβ3 y CD105 ofrecen otras estrategias de orientación eficaces.
La orientación mediada por células utiliza células como los leucocitos o las células madre como vehículos de suministro de nanopartículas. Dada su capacidad natural para atacar tumores, estas células pueden administrar eficazmente agentes terapéuticos en los sitios del tumor.
Concentración locorregional de nanomedicinas dentro de los tumores; mejora la administración del fármaco y minimiza los efectos secundarios. Técnicas como inyección intratumoral directa, implantación quirúrgica y in situ la fumigación asegura la presencia prolongada del fármaco en los tumores.
Estrategias de direccionamiento a células tumorales
Para dirigirse directamente a las células tumorales, las nanopartículas se pueden modificar con ligandos como anticuerpos, proteínas y péptidos que se unen específicamente a los receptores de las células tumorales.
Los anticuerpos monoclonales (mAb) han demostrado eficacia en la terapia tumoral dirigida. Además, los fragmentos de anticuerpos como los fragmentos Fab pueden ofrecer una mejor penetración en el tumor.
Las proteínas como la transferrina (Tf) se aprovechan para la orientación debido a su precisión. Por ejemplo, las nanopartículas infundidas con Tf pueden dirigirse a células tumorales ricas en receptores de transferrina. Las cadenas cortas de aminoácidos llamadas péptidos pueden administrar nanopartículas a los tumores de manera efectiva.
Los péptidos RGD, por ejemplo, han demostrado un potencial significativo para reducir el crecimiento tumoral y la metástasis.
Los carbohidratos son moléculas biocompatibles que se pueden utilizar como agentes de dirección. Los ejemplos incluyen receptores de manosa, galectinas y selectinas, que ofrecen potencial en la terapia dirigida a tumores.
Las moléculas pequeñas como el ácido fólico (FA) y la biotina se han mostrado prometedoras en la terapia tumoral dirigida. FA, por ejemplo, se ha utilizado con eficacia en el tratamiento del cáncer de mama.
El uso de membranas de células como glóbulos rojos (RBC), plaquetas y glóbulos blancos (WBC) para recubrir las nanopartículas puede mejorar la orientación del tumor. Por ejemplo, las nanopartículas recubiertas de glóbulos blancos han mostrado resultados prometedores en varios modelos de cáncer.
Recubrir las nanopartículas con membranas de células cancerosas puede aumentar la absorción de las células fuente. Estas nanopartículas recubiertas son eficaces para atacar tumores primarios y metástasis. Con su tropismo tumoral, las células madre han llevado al desarrollo de nanopartículas recubiertas de membrana de células madre para la administración dirigida de fármacos.
Estrategias dirigidas a orgánulos
El núcleo de las células eucariotas, que contiene material genético, también puede ser un objetivo para la administración de fármacos, lo que abre caminos para un tratamiento de precisión a nivel celular.
Se han utilizado otros enfoques diferentes, como las señales/secuencias dirigidas a las mitocondrias y los péptidos que penetran en las mitocondrias, para funcionalizar nanoportadores para la administración eficiente de fármacos a las mitocondrias, lo que da como resultado mejores resultados del tratamiento y efectos secundarios reducidos en estudios preclínicos.
El trifenilfosfonio (TPP) es un catión lipofílico que puede acumularse selectivamente en las mitocondrias debido a sus interacciones con la membrana mitocondrial cargada negativamente. Se ha utilizado ampliamente para dirigir varias moléculas pequeñas y nanopartículas a las mitocondrias con fines terapéuticos.
El decualinio (DQA) se autoensambla en DQAsomas, que se acumulan preferentemente en las mitocondrias a través de interacciones electrostáticas. Se ha demostrado que la funcionalización de los DQAsomes con otros restos, como dioleoil trimetilamonio propano (DOTAP) y dioleoil fosfatidiletanolamina (DOPE), mejora la transfección de genes dirigidos a mitocondrias y mejora la eficacia de tratamientos anticancerígenos.
MITO-Porter puede facilitar la captación celular, el escape endosomal y la acumulación en las mitocondrias. Se ha utilizado para administrar terapias, como gentamicina y doxorrubicina, a las mitocondrias, lo que conduce a potentes respuestas antitumorales y mejores resultados del tratamiento.
El sistema endo/lisosoma es un compartimento celular crucial para la clasificación, degradación y señalización. Se han diseñado nanopartículas para dirigirse a los endo/lisosomas a través de la endocitosis, lo que permite la entrega espaciotemporal de cargas terapéuticas.
Los péptidos de clasificación lisosomal (LSP) se han utilizado para garantizar la entrega final de las nanopartículas a los lisosomas, lo que facilita la orientación lisosomal eficiente y una mayor eficacia anticancerígena.
Implementación secuencial de enfoques dirigidos al tumor en múltiples etapas
Se han realizado avances en los sistemas de administración de nanofármacos dirigidos al tumor, pero las propiedades fisicoquímicas fijas dificultan la orientación óptima en diferentes etapas del tumor. Las estrategias de respuesta a estímulos, que utilizan estímulos endógenos o exógenos, permiten la integración dinámica de la orientación tumoral en múltiples etapas.
Esto logra una alta acumulación de tumores, penetración profunda, internalización celular y localización precisa de orgánulos.
Los investigadores han desarrollado nanopartículas agrupadas que responden a estímulos, iCluster, que se encogen de ~100 nm a ~5 nm en entornos de tumores ácidos, lo que permite una penetración profunda y una mayor eficacia antitumoral.
Las nanopartículas iCluster de tamaño retráctil inhibieron eficazmente la metástasis tumoral, mostrando una mejor supervivencia en un modelo de metástasis de carcinoma mamario de ratón. Enzimas como la matriz metaloproteinasa-2 (MMP-2) y la hialuronidasa (Haase), altamente expresadas en tumores, también provocan la reducción del tamaño de las nanopartículas, mejorando la penetración intratumoral y la administración de fármacos.
Las nanopartículas de carga conmutable con partes aniónicas a pH fisiológico y una carga positiva en el sitio del tumor promueven la internalización celular y mejoran los efectos antitumorales. Las MMP en el microambiente tumoral también pueden desencadenar la conversión de carga, mejorando la interacción y absorción celular de las nanopartículas.
La estrategia se ha empleado para mejorar las capacidades de penetración de tejidos y de orientación mitocondrial de los nanoportadores.
La estrategia de "despegilación" expone los ligandos ocultos al separar la corona de polietilenglicol en el sitio del tumor, lo que mejora la administración y la orientación del fármaco.
Se utiliza un mecanismo emergente en el que los ligandos se entierran en nanopartículas a pH fisiológico pero se exponen en entornos tumorales ácidos, lo que promueve la administración del fármaco y la internalización celular. Estas estrategias han demostrado una eficacia terapéutica mejorada en varios modelos de tumores.
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- Fuente: https://www.news-medical.net/news/20230809/Nanotechnologys-triple-threat-Advancing-precision-cancer-treatment.aspx
