Hace casi un siglo, el teórico de la evolución Sewall Wright imaginó un paisaje de montañas y valles. Los picos representaban estados de alta aptitud evolutiva para los organismos, mientras que los valles entre ellos representaban estados de baja aptitud. Los organismos podrían moverse a través del paisaje mediante un proceso de mutación, escalando las cimas a medida que sus genes cambiantes los ayudaban a lograr una mayor aptitud.

Wright, uno de los fundadores de la genética de poblaciones moderna, estaba intrigado por una aparente paradoja: si una población de organismos lograba llegar a la cima de una pequeña colina, quedarían abandonados allí, rodeados de estados peores. No podían alcanzar picos más altos sin antes atravesar el estancamiento inferior, algo que la selección natural normalmente no permitiría.

A lo largo de los últimos cien años, los biólogos evolutivos han utilizado modelos matemáticos y, cada vez más, experimentos de laboratorio con organismos vivos para explorar cómo poblaciones de todos los tamaños pueden moverse a través de paisajes adaptados (a veces llamados paisajes adaptativos). Ahora en un estudio recién publicado in Ciencia:, los investigadores han diseñado más de un cuarto de millón de versiones de una bacteria común y han trazado el rendimiento de cada cepa para crear uno de los paisajes adaptativos construidos en laboratorio más grandes jamás creados. Les permitió preguntarse: ¿Qué tan difícil es llegar desde un punto determinado a las cimas?

Sorprendentemente, el accidentado panorama de aptitud era transitable para la mayoría de las bacterias: aproximadamente tres cuartas partes de las cepas tenían una ruta evolutiva factible hacia la resistencia a los antibióticos. Los hallazgos respaldan la idea, indicada por trabajos teóricos anteriores, de que los "valles" en el fitness pueden evitarse más fácilmente de lo que podría pensarse. También abren la puerta a una mejor comprensión de cómo las poblaciones reales (de bacterias pero quizás también de otros organismos) podrían cambiar bajo la presión de la selección natural.

Durante muchas décadas, la exploración de paisajes del fitness fue principalmente reserva de los teóricos que trabajaban con organismos simulados o de los experimentalistas pioneros que trabajaban en una escala relativamente pequeña. Pero con el auge de la tecnología de edición genética sencilla y económica, el equipo detrás del nuevo artículo se preguntó si podrían construir un paisaje adaptativo muy grande utilizando organismos vivos, dijo Andrés Wagner, profesor de biología de la Universidad de Zurich y autor del nuevo artículo.

Decidieron trazar los efectos sobre la aptitud de un solo gen en la bacteria. Escherichia coli. La dihidrofolato reductasa, la enzima que codifica este gen, es el objetivo del antibiótico trimetoprima, y ​​las mutaciones en el gen pueden hacer que la bacteria sea resistente al fármaco. Wagner y sus colegas, incluido el autor principal Andrei Papkou, un postdoctorado en la Universidad de Zurich, creó más de 260,000 cepas genéticamente distintas de E. coli, cada uno de los cuales utilizó una permutación diferente de nueve aminoácidos en el núcleo funcional de su versión de la enzima.

Cultivaron las cepas en presencia de trimetoprima y realizaron un seguimiento de cuáles prosperaron. La trama de sus datos reveló un paisaje con cientos de picos de varias alturas, que representaban qué tan bien cada una de las variantes genéticas (genotipos) permitía a las bacterias evadir el fármaco.

Luego, los investigadores observaron lo difícil que sería para las diferentes cepas evolucionar hasta alcanzar uno de los picos más altos. Para cada genotipo, calcularon qué serie de mutaciones serían necesarias para transformarlo en una de las cepas más resistentes.

Como predijo Wright hace décadas, algunos caminos terminaban en cimas bajas que no dejaban oportunidad de seguir mejorando. Pero muchos de los caminos (rutas por las cuales, una mutación a la vez, los organismos podían cambiar sus genotipos) alcanzaron puntos bastante altos.

"Tenemos buenas estadísticas sobre la frecuencia con la que se quedan atrapados en picos bajos", dijo Wagner. “Y no es frecuente en absoluto. … El setenta y cinco por ciento de nuestras poblaciones alcanzan resistencias a los antibióticos clínicamente relevantes”.

Eso concuerda con lo que Sam Scarpino, biólogo y modelador de enfermedades que es director de IA + Ciencias de la Vida en la Universidad Northeastern, dijo que esperaría. "Tienen este resultado muy bueno que habíamos predicho", dijo, señalando un artículo teórico reciente explorando la relación entre la rugosidad y la navegabilidad de los paisajes fitness. Cuando los paisajes del fitness son de alta dimensión (cuando van más allá de las simples tres dimensiones de la imaginación de la mayoría de las personas hasta, por ejemplo, las nueve dimensiones utilizadas en el estudio de Wagner), es más probable que redes muy diferentes de genes reguladores que producen los mismos rasgos físicos estén cerca. juntos en un paisaje o estar conectados por un camino accesible.

Por ejemplo, Wagner y Papkou descubrieron que los picos más altos de resistencia a los antibióticos en su paisaje experimental a menudo estaban rodeados por el equivalente nuevedimensional de pendientes muy amplias; de hecho, tenían más forma del Monte Fuji que del Matterhorn. Como resultado, muchos genotipos comenzaron en algún lugar de las laderas de los picos más altos de fitness, lo que facilitó que esas cepas llegaran a la cima.

No era un hecho que los picos más altos atrajeran a la gran mayoría de los genotipos, señaló James O'Dwyer, ecólogo teórico de la Universidad de Illinois, Urbana-Champaign. Pero en este panorama ese parece haber sido el caso.

Es por eso que construir paisajes de fitness como lo hicieron Wagner, Papkou y sus colegas (enormes basados ​​en organismos reales) es un paso importante para cerrar la brecha entre lo que podríamos suponer que es cierto y lo que realmente existe en la naturaleza, en sistemas mucho más complejos que el resto. Podemos imaginarnos fácilmente, dijo. ben kerr, profesor de biología en la Universidad de Washington. “¿Cómo mapeamos nuestras intuiciones… en situaciones que no son parte de nuestra experiencia?” él dijo. “Hay que reeducar la intuición. Un buen punto de partida es hacerlo con datos empíricos”.

Por muy enorme que sea el panorama del fitness en el nuevo artículo de Wagner, sólo muestra de qué son capaces las bacterias en un único entorno específico. Si los investigadores cambiaran alguno de los detalles (si cambiaran la dosis del antibiótico o elevaran la temperatura, por ejemplo) obtendrían un panorama diferente. Entonces, aunque los hallazgos parecen sugerir que la mayoría E. coli Aunque algunas cepas pueden desarrollar resistencia a los antibióticos, ese resultado podría ser mucho menos probable o mucho más probable en el mundo real. Lo único que parece seguro es que la mayoría de las cepas probablemente no estén irrevocablemente saboteadas por sus propios éxitos menores.

Por lo tanto, los siguientes pasos intrigantes para esta investigación podrían implicar explorar si alguna de las reglas que parecían prevalecer en la versión del paisaje del experimento podría ser más ampliamente universal. "Si lo fueran, habría alguna razón profunda subyacente para ello", dijo O'Dwyer.

Wagner y Papkou esperan explorar otras versiones del paisaje en trabajos futuros. Papkou señala que no es posible cartografiar exhaustivamente cada permutación de un solo gen: el paisaje explotaría hasta alcanzar un tamaño astronómico casi de inmediato. Pero con paisajes y modelos teóricos construidos en laboratorio, todavía debería ser posible comenzar a explorar si los principios universales sustentan cómo una entidad en evolución puede cambiar en respuesta a su entorno.

"La conclusión es: es bastante fácil para la evolución darwiniana comenzar en una posición subóptima y avanzar por la fuerza de la selección natural hacia un pico de alta aptitud", dijo Papkou. "Fue bastante sorprendente".

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