Las células CAR T, denominadas "drogas vivas", se crean mediante bioingeniería a partir de las propias células inmunitarias del paciente para hacerlas más capaces de cazar y destruir el cáncer.
El tratamiento está abordando con éxito cánceres de la sangre que antes no eran tratables. La FDA ya ha aprobado seis terapias. Más de mil Se están realizando ensayos clínicos. Estos no se limitan al cáncer: cubren una variedad de problemas médicos difíciles, como enfermedades autoinmunes, afecciones cardíacas e infecciones virales, incluido el VIH. Incluso pueden ralentizar los procesos biológicos que contribuyen al envejecimiento.
Pero CAR T tiene un talón de Aquiles.
Una vez inyectadas en el cuerpo, las células a menudo disminuyen lentamente. Este proceso, llamado "agotamiento", erosiona el efecto terapéutico con el tiempo y tiene consecuencias médicas nefastas. Según el Dr. Evan Weber de la Universidad de Pensilvania, más de 50 por ciento de las personas que responden a las terapias CAR T eventualmente recaen. Esta también puede ser la razón por la que las células T con CAR han tenido dificultades para combatir tumores sólidos en mama, páncreas o cáncer. cánceres cerebrales mortales.
Este mes, dos equipos encontraron una posible solución: hacer que las células T con CAR se parezcan más a las células madre. Conocidas por sus capacidades regenerativas, las células madre repoblan fácilmente el cuerpo. Ambos equipos identificaron la misma proteína "interruptor maestro" para hacer que las células diseñadas se parezcan a las células madre.
Un estudio, dirigido por Weber, descubrió que la adición de la proteína, llamada FOXO1, aceleraba el metabolismo y la salud de las células CAR T en ratones. Otro estudio de un equipo del Centro Oncológico Peter MacCallum en Australia descubrió que las células potenciadas con FOXO1 parecían genéticamente similares a las células madre inmunes y eran más capaces de defenderse de los tumores sólidos.
Aunque aún son tempranos, "estos hallazgos pueden ayudar a mejorar el diseño de las terapias con células T con CAR y potencialmente beneficiar a una gama más amplia de pacientes". dijo Weber en un comunicado de prensa.
Recuerdo
Así es como suele funcionar la terapia con células T con CAR.
El enfoque se centra en las células T, un tipo particular de célula inmune que naturalmente caza y elimina infecciones y cánceres dentro del cuerpo. Las células enemigas están dotadas de un conjunto específico de proteínas, una especie de huella digital celular, que las células T reconocen y a las que se adhieren.
Los tumores también tienen una firma única. Pero pueden ser astutos y algunos eventualmente desarrollan formas de evadir la vigilancia inmune. En los cánceres sólidos, por ejemplo, pueden bombear sustancias químicas que combaten a los defensores de las células inmunitarias, permitiendo que el cáncer crezca y se propague.
Las células CAR T están diseñadas para anular estas barreras.
Para producirlos, los médicos extraen células T del cuerpo y las modifican genéticamente para producir ganchos de proteínas hechos a medida que se dirigen a una proteína particular de las células tumorales. Luego, las células T sobrealimentadas se cultivan en placas de Petri y se transfunden nuevamente al cuerpo.
Al principio, CAR T era un último recurso tratamiento del cáncer de sangre, pero ahora es un terapia de primera linea. Sin embargo, mantener las células diseñadas dentro del cuerpo ha sido una lucha. Con tiempo, las células dejan de dividirse y se vuelven disfuncionales, lo que potencialmente permite que el cáncer recaiga.
El traductor
Para abordar el agotamiento celular, el equipo de Weber se inspiró en el propio cuerpo.
Nuestro sistema inmunológico tiene un libro de contabilidad celular que rastrea infecciones previas. Las células que componen este libro de contabilidad se llaman células T de memoria. Son una reserva militar formidable, una parte de la cual se asemeja a células madre. Cuando el sistema inmunológico detecta un invasor que ya ha visto antes (un virus, una bacteria o una célula cancerosa), estas células de reserva proliferan rápidamente para defenderse del ataque.
Las células CAR T generalmente no tienen esta capacidad. Dentro de múltiples cánceres, eventualmente mueren, lo que permite que los cánceres regresen. ¿Por qué?
En 2012, la Dra. Crystal Mackall de la Universidad de Stanford encontró varios cambios en la expresión genética que conducen al agotamiento de las células CAR T. En el nuevo estudio, junto con Weber, el equipo descubrió una proteína, FOXO1, que podría prolongar los efectos de CAR T.
En una prueba, un fármaco que inhibía FOXO1 provocó que las células CAR T fallaran rápidamente y finalmente murieran en placas de Petri. El borrado de genes que codifican FOXO1 también obstaculizó las células y aumentó los signos de agotamiento de CAR T. Cuando se infundieron en ratones con leucemia, las células CAR T sin FOXO1 no pudieron tratar el cáncer. Por el contrario, los niveles crecientes de FOXO1 ayudaron a las células a combatirlo fácilmente.
Al analizar genes relacionados con FOXO1, el equipo descubrió que estaban conectados principalmente a la memoria de las células inmunitarias. Es probable que agregar el gen que codifica FOXO1 a las células CAR T promueva una memoria estable para las células, de modo que puedan reconocer fácilmente daños potenciales, ya sea cáncer o patógenos, mucho después de la infección inicial.
Al tratar ratones con leucemia, una dosis única de células mejoradas con FOXO1 disminuyó el crecimiento del cáncer y aumentó la supervivencia hasta cinco veces en comparación con la terapia CAR T estándar. El tratamiento mejorado también abordó un tipo de cáncer de huesos en ratones, que a menudo es difícil de tratar sin cirugía y quimioterapia.
Un vínculo inmunológico
Mientras tanto, el equipo australiano también se centró en FOXO1. Dirigido por los Dres. Junyun Lai, Paul Beavis y Phillip Darcy, el equipo buscaba proteínas candidatas para mejorar la longevidad del CAR T.
La idea era que, al igual que sus homólogos naturales, las células T CAR diseñadas también necesitan un metabolismo saludable para prosperar y dividirse.
Comenzaron analizando una proteína que previamente se había demostrado que mejora el metabolismo de CAR T, lo que potencialmente reduce las posibilidades de agotamiento. Al mapear el epigenoma y el transcriptoma en las células T con CAR (los cuales nos dicen cómo se expresan los genes), también descubrieron que FOXO1 regula la longevidad de las células T con CAR.
Como prueba de concepto, el equipo indujo el agotamiento en las células diseñadas restringiendo cada vez más su capacidad de dividirse.
En ratones con cáncer, las células sobrecargadas con FOXO1 duraron meses más que aquellas que no habían sido potenciadas. Las funciones hepática y renal de los animales permanecieron normales y no perdieron peso durante el tratamiento, un marcador de salud general. El refuerzo de FOXO1 también cambió la forma en que se expresaban los genes en las células: parecían más jóvenes, como si estuvieran en un estado similar al de las células madre.
La nueva receta también funcionó en células T donadas por seis personas con cáncer que se habían sometido a la terapia CAR T estándar. Agregar una dosis de FOXO1 a estas células aumentó su metabolismo.
Se están realizando múltiples ensayos clínicos con CAR T. Pero "los efectos de dichas células son transitorios y no brindan protección a largo plazo contra el agotamiento", escribieron Darcy y su equipo. En otras palabras, la durabilidad es clave para que las células CAR T alcancen su máximo potencial.
Un impulso de FOXO1 ofrece una manera, aunque puede que no sea la única.
"Al estudiar los factores que impulsan la memoria en las células T, como FOXO1, podemos mejorar nuestra comprensión de por qué las células CAR T persisten y funcionan de manera más efectiva en algunos pacientes en comparación con otros", dijo Weber.
Crédito de la imagen: Gerardo Sotillo, Medicina de Stanford
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- Fuente: https://singularityhub.com/2024/04/19/cell-therapies-can-now-beat-back-once-untreatable-blood-cancers-scientists-are-making-them-even-deadlier/
