Un aspecto interesante y también molesto sobre el sistema inmunitario humano es que no es un sistema ordenado y centralizado en el que ingresa un patrón de antígeno en un lugar y, de repente, todos los linfocitos T y B del cuerpo saben cómo atacar a un intruso. En general, la inmunidad permanece confinada a áreas específicas, como el sistema vascular y linfático, así como las partes intestinales y mucosas (nasales) del cuerpo.

El resultado de esto es que tipos específicos de vacunas tienen un efecto diferente, como se demuestra de manera bastante sucinta con el vacunas contra la polio. La principal diferencia entre la vacuna oral contra la poliomielitis (OPV) y la vacuna inactivada (vacuna contra la poliomielitis inyectada o IPV) es que la primera usa un virus debilitado que induce una fuerte inmunidad en los intestinos, algo que la segunda no hace. El efecto de esto es que, si bien ambos protegen al individuo, no afecta la ruta de infección fecal-oral del virus de la poliomielitis y, por lo tanto, la propagación comunitaria.

El mejor resultado para una vacuna es cuando protege al individuo y al mismo tiempo previene más infecciones como parte de la llamada inmunidad esterilizante. Esta última propiedad es lo que hace que la vacuna OPV sea tan atractiva, ya que evita la propagación comunitaria, mientras que la IPV es suficiente más adelante, como parte de las vacunaciones de rutina. La decisión de usar una vacuna como la OPV versus la IPV es una de las formas en que los médicos pueden ajustar la protección de una población contra una enfermedad.

Aquí es donde el lote actual de vacunas SARS-CoV-2 de uso común muestra un problema importante, ya que no brindan una inmunidad significativa en los tejidos de la mucosa del conducto nasal, aunque aquí es donde el virus infecta inicialmente a un huésped, así como desde donde se replica e infecta a otros. Aquí las vacunas intranasales pueden lograr lo que hizo la OPV para la poliomielitis.

Yendo por el golpe de tripa

Lógicamente, apuntar a las vacunas intranasales (IN) para abordar un coronavirus tiene mucho sentido, ya que los coronavirus se encuentran entre un grupo de virus implicados, por ejemplo, en el resfriado común. Al igual que los rinovirus y los adenovirus, son virus que están fuertemente adaptados al sistema respiratorio, al igual que el virus de la poliomielitis prefiere el tracto intestinal. Debido a este conocimiento, se han desarrollado y aprobado múltiples vacunas intranasales, la mayoría recientemente en India y China.

La vacuna china es desarrollada por CanSino Biologics, y es esencialmente la misma que la vacuna intramuscular (IM) basada en un vector viral regular, excepto en una forma que permite inhalarla en un nebulizador. Está aprobado para su uso como refuerzo después de un ciclo de vacunación primario basado en IM.

La vacuna india (BBV154), producida por Bharat Biotech, está pensada como una vacuna IN de dos dosis, en lugar de solo como un refuerzo. Tanto la vacuna CanSino como la Bharat se basan en un vector de adenovirus no replicante, lo que significa que no se necesita una formulación de vacuna especial para la forma nebulizada. Tras la inhalación de la vacuna nebulizada, el vector de adenovirus simplemente hará lo que hace naturalmente: ingresar a las células de la mucosa para depositar su carga genética.

Estas vacunas IN se suman a la iraní Pares Razi Cov vacuna (basada en subunidades de proteína recombinante de tres dosis con refuerzo IN), que recibió autorización de uso de emergencia en Irán el 31 de octubre de 2021. Si bien aún no se dispone de datos de eficacia a gran escala para ninguna de estas vacunas, un estudio reciente Estudio estadounidense en ratones ha confirmado que una vacuna basada en vectores virales puede inducir una inmunidad robusta. En un estudio de 2021 realizado por Van Doremalen et al. usando el ChAdOx1 nCoV-19/AZD1222 (AstraZeneca) vector viral se encontró que la vacunación IN de hámsters y macacos previno la infección a gran escala y redujo significativamente la carga viral de la mucosa.

Estos hallazgos son esencialmente la razón por la cual los científicos en Occidente están presionando para que las vacunas IN estén disponibles, y algunos científicos estadounidenses, incluido Scripps Research's eric topol, llamando por un equivalente IN de Operation Warp Speed ​​(OWS) que originalmente produjo las vacunas IM que han estado en uso en Europa y América del Norte desde finales de 2020. La esperanza es que una vacuna IN aprobada en Occidente pueda contrarrestar la propagación continua del SARS. -Virus CoV-2 en medio de la disminución de la eficacia de las vacunas IM contra nuevas variantes del virus.

El largo recorrido

Infección viral con y sin inmunidad de la mucosa nasal. (Crédito: Wellford et al., 2022)
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Un aspecto del virus SARS-CoV-2 que se está volviendo cada vez más pertinente es la colección de condiciones crónicas denominadas 'Largo COVID', que incluye coágulos de sangre (Caballero et al., 2022) y resultados neurológicos negativos (Xu et al., 2022). Cabe destacar con casos tan largos de COVID que no era necesario que el paciente presentara síntomas graves de COVID-19, ni que hubiera sido hospitalizado.

La razón de esto es probable que, aunque las vacunas IM inducen una respuesta inmunitaria en el sistema vascular que a menudo protege de manera eficiente los órganos del cuerpo, esto no parece brindar protección para el epitelio olfativo ni para el cerebro, los cuales pueden infectarse directamente. de los tejidos mucosos de las fosas nasales (Wellford et al., 2022).

Aunque una infección con SARS-CoV-2 proporciona inmunidad convaleciente (es decir, de combatir una infección) dentro de los tejidos de la mucosa, esta inmunidad se desvanece con el tiempo, al igual que la inmunidad proporcionada por la vacunación contra el SARS-CoV-2. Dado que cada infección conlleva el riesgo de daño permanente (y muerte), la forma ideal de avanzar parece ser tener un refuerzo IN dos veces al año (que coincida con la caída de eficacia de ~ 6 meses), que puede proporcionar inmunidad esterilizante.

Esencialmente, esta es la razón por la cual las vacunas IN se consideran cada vez más como una forma posible de tratar de manera efectiva estos virus respiratorios, ya que deberían brindar una protección mucho mejor para el individuo y, al mismo tiempo, limitar la propagación comunitaria.

Hacer que las vacunas IN funcionen

A pesar de lo que se pueda pensar con tres vacunas IN en uso con autorización (de emergencia), las vacunas IN no son muy comunes. Quizás el intento más conocido data de antes de la pandemia del SARS-CoV-2, en la forma de la vacuna FluMist (LAIV) que hasta la fecha es la única vacuna IN aprobada por la FDA. Esta vacuna contra la influenza se destaca por usar el virus de la influenza atenuado, en lugar del virus inactivado de las vacunas contra la influenza por vía IM, y proporciona una eficacia comparable a las vacunas contra la influenza por vía IM. Su principal atractivo es que evita el uso de agujas y no requiere personal capacitado para administrar la vacuna.

Lo que es un desafío con las pruebas de las vacunas IN es la falta de pruebas estandarizadas para la inmunidad de las mucosas. Esto se debe en gran parte a que la IN no ha recibido mucha atención, lo que hace que realizar ensayos a gran escala de tales vacunas y evaluar su eficacia sea un territorio en gran parte inexplorado para muchos reguladores. Aun así, AstraZeneca y otras compañías farmacéuticas actualmente están realizando ensayos para las vacunas IN SARS-CoV-2.

Que una vacuna IM se pueda adaptar o no para que funcione como una vacuna IN depende principalmente del tipo. El tipo de subunidad de la vacuna (p. ej., Razi Cov Pars) probablemente requiera una auxiliar para crear una respuesta lo suficientemente fuerte, mientras que las vacunas IM basadas en adenovirus se pueden usar básicamente tal cual, ya que, como se señaló anteriormente, los adenovirus infectan naturalmente el tejido de la mucosa. Para, por ejemplo, los ensayos de la vacuna AstraZeneca IN que están actualmente en curso, el desafío parece ser principalmente definir la eficacia, en ausencia de protocolos y técnicas claros.

Efecto de las vacunas nasales en el tracto respiratorio superior e inferior para la generación de inmunidad mucosal y sistémica. ( a ) Respuestas inmunitarias protectoras en el tejido linfoide asociado a la nasofaringe (NALT), con la reacción mediada por patógenos que resulta principalmente de los anticuerpos IgA secretores generados por las células epiteliales de la mucosa. (b) Respuesta inmunitaria humoral en el tracto respiratorio inferior con tejido linfoide asociado a bronquios (BALT) que tiene respuestas inmunitarias tanto humorales como mucosales/locales. Abreviaturas: CTL, linfocitos T citotóxicos; DC, célula dendrítica; NK, asesino natural; TCR, receptor de células T. (Crédito: Chavda et al. 2021)
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Otro desafío con las vacunas IN es que la superficie de la mucosa nasal brinda protección innata contra las infecciones al formar una trampa pegajosa que captura patógenos potenciales (Chavda et al., 2021). Esta es también la razón por la que las vacunas de ARNm no parecen ser una buena combinación para las vacunas IN. Como estos dependen de que las células del cuerpo produzcan el anticuerpo objetivo a partir del ARNm, la falta de una forma eficaz de llevar el ARNm a las células es un obstáculo importante, algo que los vectores virales, por su diseño básico, no tienen que enfrentar.

Espera y verás

Con potencialmente miles de millones de personas en todo el mundo que ahora tienen acceso a las vacunas IN SARS-CoV-2, existe la esperanza de que esto pueda hacer por la pandemia de SARS-CoV-2 lo que la OPV hizo por la poliomielitis en las décadas de 1950 y 1960. Dependiendo de la eficacia de estas vacunas IN autorizadas, algunas regiones y quizás incluso naciones pueden declarar el fin de la propagación comunitaria dentro de unos pocos años, si no menos.

Mientras tanto, las compañías farmacológicas occidentales aún están realizando sus propios ensayos de vacunas IN que pueden arrojar resultados positivos para el próximo año. Todo lo cual significa que, en ausencia de un impulso similar al OWS, Irán, India y China pueden brindarnos los primeros atisbos de cómo podría ser un futuro con vacunas IN contra los virus respiratorios tan pronto como el próximo año.

Con un poco de suerte, es posible que no solo ofrezca esa rampa de salida tan buscada para la pandemia del SARS-CoV-2, sino que también brinde a las vacunas IN un impulso de I+D muy necesario. Después de todo, ¿quién no querría un aerosol nasal dos veces al año que protege incluso contra el resfriado común, o una vacuna contra la influenza IN más eficaz?

Imagen del titular: Sin título por Lauren Bishop para el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades