Las personas con sistemas inmunitarios debilitados corren un riesgo constante de infección. Pseudomonas aeruginosa, una bacteria ambiental común, puede colonizar diferentes partes del cuerpo, como los pulmones, lo que provoca infecciones crónicas persistentes que pueden durar toda la vida, algo común en las personas con fibrosis quística.

Pero las bacterias a veces pueden cambiar su comportamiento y entrar en el torrente sanguíneo, causando que las infecciones crónicas localizadas se vuelvan agudas y potencialmente fatales. A pesar de décadas de estudiar la transición en entornos de laboratorio, se desconoce cómo y por qué ocurre el cambio en los humanos.

Sin embargo, los investigadores del Instituto de Tecnología de Georgia han identificado el mecanismo principal detrás de la transición entre crónica y aguda. P. aeruginosa infecciones Marvin Whiteley, profesor de la Facultad de Ciencias Biológicas y presidente de Biología Molecular y Celular Bennie H. y Nelson D. Abell, y Pengbo Cao, investigador postdoctoral en el laboratorio de Whiteley, descubrieron un gen que impulsa el interruptor. Al medir la expresión génica bacteriana en muestras de tejido humano, los investigadores identificaron un biomarcador para la transición.

Los resultados de su investigación, publicados en Naturaleza, puede informar el desarrollo de futuros tratamientos para infecciones agudas potencialmente mortales.

Según Whiteley y Cao, las bacterias, como los animales, son versátiles y se comportan de manera diferente según su entorno. Una persona con una infección crónica podría estar bien algún día, pero los cambios ambientales en el cuerpo pueden hacer que las bacterias cambien su comportamiento. Esto puede conducir a una infección aguda y una persona podría desarrollar sepsis que requiere tratamiento inmediato.

“Durante años, las personas han estado estudiando estas bacterias en entornos de laboratorio bien controlados, aunque el laboratorio es un lugar que la mayoría de los microbios nunca han visto”, dijo Whiteley. "Nuestro estudio adoptó un enfoque novedoso para observar directamente el comportamiento de la bacteria en el huésped humano".

Los investigadores optaron por observar muestras de tejido humano de infecciones pulmonares y de heridas bacterianas crónicas. Utilizando tecnologías de secuenciación genética, Whiteley y Cao midieron los niveles de todos los tipos de ARNm presentes en las bacterias. Los ARNm codifican las proteínas que hacen todo el trabajo en una célula, por lo que al medir el nivel de ARNm de una bacteria, se puede inferir el comportamiento de la bacteria.

Aunque la P. aeruginosa tiene aproximadamente 6,000 genes, Whiteley y Cao descubrieron que un gen en particular, conocido como PA1414, se expresaba más en muestras de tejido humano que todos los otros miles de genes combinados. Los niveles eran tan altos que, al principio, Cao y Whiteley pensaron que la cantidad de ARNm de PA1414 podría ser un artefacto, un problema técnico asociado con los métodos de secuenciación.

"Este gen en particular no se expresa mucho en el entorno de laboratorio estándar, por lo que fue sorprendente ver estos niveles", dijo Cao. “Y en este punto, se desconocía la función del gen”.  

Los investigadores también encontraron que el oxígeno bajo impulsa la alta expresión del gen. Esta es una característica ambiental común de las infecciones bacterianas, ya que las bacterias se encuentran con frecuencia con la falta de oxígeno durante las infecciones crónicas. Otras pruebas mostraron que el gen también regula la respiración bacteriana en condiciones de bajo nivel de oxígeno.

Curiosamente, los investigadores descubrieron que, en lugar de codificar una proteína, el gen codifica un pequeño ARN que desempeña un papel vital en la respiración bacteriana. Llamaron al pequeño ARN SicX (sRNA inductor de infección crónica X).

Luego, los investigadores probaron las funciones del gen en diferentes modelos de infección animal. Observaron que cuando SicX no estaba presente, la bacteria se diseminaba fácilmente a partir de infecciones crónicas por todo el cuerpo, causando una infección sistémica. La comparación permitió a los investigadores determinar que el gen es importante para promover la infección crónica localizada. Además, los investigadores también demostraron que la expresión de SicX disminuyó inmediatamente durante la transición de infección crónica a aguda, lo que sugiere que SicX sirve potencialmente como un biomarcador para el cambio de crónica a aguda.

“En otras palabras, sin el pequeño ARN, las bacterias se vuelven inquietas y buscan oxígeno, porque necesitan respirar como nosotros necesitamos respirar”, dijo Whiteley. “Esa necesidad hace que la bacteria ingrese al torrente sanguíneo. Ahora, sabemos que los niveles de oxígeno están regulando esta transición”.

Tener una mejor indicación de cuándo una infección podría ingresar al torrente sanguíneo sería un cambio de paradigma para los tratamientos.

“Si puede predecir cuándo ocurrirá una infección aguda, un paciente podría hacerse una prueba de diagnóstico en casa para determinar si necesita recibir tratamiento y cuándo, antes de que la infección se convierta en una amenaza para la vida”, dijo Whiteley.  

El estudio proporciona respuestas a las preguntas de larga data sobre cómo y por qué las infecciones crónicas se vuelven agudas. Los hallazgos de los investigadores también abren oportunidades para desarrollar terapias que se dirijan a este comportamiento molecular específico asociado con P. aeruginosa infecciones.

"La crónica Pseudomonas la infección suele ser muy resistente a los antibióticos de primera línea”, dijo Cao. “Al apuntar a este pequeño ARN, podríamos cambiar el estilo de vida de la bacteria para hacerla más susceptible a los tratamientos con antibióticos y lograr una mayor eliminación de estas peligrosas infecciones”.

Citación: Cao, P., Fleming, D., Moustafa, DA, et al. A Pseudomonas aeruginosa el ARN pequeño regula la infección crónica y aguda. Naturaleza 618, 358 – 364 (2023).

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06111-7

Escritor: Catherine Barzler, Instituto de Tecnología de Georgia

#######

El Instituto de Tecnología de Georgia, o Georgia Tech, es una de las mejores universidades públicas de investigación en los EE. UU., que desarrolla líderes que hacen avanzar la tecnología y mejoran la condición humana. El Instituto ofrece títulos en negocios, computación, diseño, ingeniería, artes liberales y ciencias. Sus más de 45,000 50 estudiantes de pregrado y posgrado, que representan a 148 estados y más de 1 países, estudian en el campus principal en Atlanta, en campus en Francia y China, ya través del aprendizaje a distancia y en línea. Como universidad tecnológica líder, Georgia Tech es un motor de desarrollo económico para Georgia, el sudeste y la nación, y realiza más de mil millones de dólares en investigación anualmente para el gobierno, la industria y la sociedad.