Después de más de dos décadas, la secuencia del genoma humano finalmente está completa.
¿La resistencia? El cromosoma Y. Aunque es mucho más pequeño que los otros 23 cromosomas, Y es un contorsionista genético que porta múltiples estructuras extrañas que son notoriamente difíciles de desenredar, y no por falta de esfuerzo. Como uno de los dos cromosomas sexuales (siendo X el otro), Y alberga genes esenciales para producir esperma y para la reproducción humana.
Ahora, dos equipos internacionales finalmente han descifrado el enigmático código genético Y. Ambos artículos fueron publicados recientemente en Naturaleza. Un papel, del consorcio Telomere-to-Telomere (T2T), utilizó tecnologías de secuenciación genética de última generación que leyeron más de 62 millones de pares de bases (dúos de letras de ADN del cromosoma Y humano), produciendo finalmente un genoma humano de referencia que contiene los 24 cromosomas.
Sin embargo, un macho difícilmente puede representar la diversidad genética de nuestra especie. Otro estudio ensamblaron cromosomas Y de 43 individuos biológicamente masculinos que abarcan cinco continentes, cubriendo ampliamente la mayoría de los linajes Y humanos más arraigados.
El conjunto de datos recién recopilado "proporciona la visión más completa de la variación genética... a lo largo de más de 180,000 años de evolución del cromosoma Y humano", dijeron los autores.
Entonces, por qué debería importarnos? Por un lado, esto marca un paso monumental en el desciframiento de nuestro paisaje genético. Aunque el genoma humano fue secuenciado por primera vez hace dos décadas, casi el 50 por ciento de las letras genéticas de la Y seguían siendo difíciles de alcanzar. A medida que mejoren los métodos de secuenciación y análisis, es probable que llenemos más vacíos.
Por otro lado, los científicos ahora cuentan con un recurso valioso para analizar la evolución y el comportamiento del cromosoma Y. Como el extraño del paquete cromosómico, parece haberse reducido a lo largo de milenios, desprendiéndose de material genético como una limpieza de primavera particularmente agresiva. Por qué sucedió esto y cuáles fueron sus consecuencias siguen siendo un misterio, lo que lleva a algunos a especular que Y está degenerando.
La claridad y variación de los nuevos conjuntos de datos ofrecen ahora una hoja de ruta para futuras investigaciones. Dejando a un lado la fertilidad, el cromosoma Y también se ha relacionado con una serie de problemas de salud, como el cáncer de vejiga.
"Hace apenas unos años, faltaba la mitad del cromosoma Y humano [en la referencia]: las desafiantes y complejas áreas satélite". dijo Dra. Monika Cechova de la Universidad de California, Santa Cruz, que trabajó en una secuencia Y completa. “En aquel entonces ni siquiera sabíamos si se podía secuenciar, era muy desconcertante. Este es realmente un gran cambio en lo que es posible”.
La guía del autoestopista de la galaxia genómica
Cuando los científicos hablan del genoma humano, normalmente se refieren a un genoma de referencia. Construido por primera vez hace décadas, el primer borrador fue un triunfo. Pero como faltaba el ocho por ciento de las letras del ADN, estaba lejos de ser perfecto.
Los fragmentos que faltan tienen repercusiones para el diagnóstico y la investigación de algunas de las enfermedades más preocupantes de nuestro tiempo: cáncer, enfermedades cardíacas, diabetes, demencia y otros trastornos cerebrales. También pasa por alto nuestra capacidad para detectar trastornos raros pero devastadores y, a su vez, utilizar herramientas de edición genética para tratarlos.
El auge de la secuenciación y el análisis a gran escala permite a los científicos buscar grupos de genes que podrían aumentar las posibilidades de contraer un determinado trastorno. Esto a menudo se hace comparando el genoma de un paciente con el genoma de referencia: el “diccionario” actual de nuestras letras de ADN, llamado GRCh38 (pegadizo, lo sé).
En marzo, el Dr. Adam Phillippy, investigador principal de uno de los artículos, liberado la secuencia más completa del genoma humano hasta la fecha, excepto el cromosoma Y. Más del 50 por ciento de sus secuencias estaban representadas por espacios.
Y es un enigma en biología. Al igual que otros pares de cromosomas, en los que cada par es idéntico en tamaño, Y es significativamente más pequeño que su contraparte X. El razonamiento actual es que Y se ha reducido gradualmente a una sexta parte del tamaño de X y contiene sólo la mitad de los genes de su homólogo. Por qué y cómo sucedió esto sigue siendo un misterio, sin embargo, Y todavía contiene un gran valor biológico en su pequeño paquete, ya que contiene genes que determinan los machos biológicos y son esenciales para la producción de esperma.
La contracción evolutiva de Y llevó a algunos investigadores a descartarlo inicialmente por completo durante la secuenciación del genoma. Si el cromosoma contenía un cementerio de genes que mutarían fuera de sus funciones biológicas, ¿por qué molestarse?
Luego está el obstáculo tecnológico. "La Y es realmente tan extraña e interesante como pensábamos". dijo Dra. Jenny Graves de la Universidad La Trobe, que no participó en ninguno de los estudios.
Y se diferencia de otros cromosomas porque contiene secuencias genéticas extrañas. Un ejemplo: palíndromos, como "¿Fue un coche o un gato lo que vi?" La frase se lee igual hacia adelante y hacia atrás. De manera similar, las letras genéticas de una cadena del cromosoma Y (A, T, C y G) se leen exactamente igual que en una de las otras cadenas invertidas.
Al secuenciar genomas, los científicos necesitan unir fragmentos de material genético. Los que se leen de manera similar en ambas direcciones hacen que sea extremadamente difícil reconstruir el rompecabezas genómico. Y también es repetitiva, con grandes segmentos que regurgitan las mismas pocas letras de ADN.
En el nuevo estudio, el equipo aprovechó técnicas recientes que pueden leer secuencias de ADN más largas que abarcan más de un millón de pares de bases y una estrategia de ensamblaje computacional altamente eficiente. análogo al mapeo de un sistema de metro metropolitano. En total, el hercúleo trabajo mapeó más de 62 millones de letras de ADN del cromosoma Y.
¿Por qué, Y?
Mientras tanto, una segunda colaboración llevó el desafío de secuenciación Y a nivel mundial. Dirigido por el Dr. Charles Lee, director del Laboratorio Jackson de Medicina Genómica, el equipo amplió su alcance a 21 poblaciones distintas en todo el mundo que cubren los cinco continentes.
Todos estos hombres eran parte de la Proyecto 1000 Genoma. Lanzado en 2008, el proyecto sigue fuerte con una base de datos de código abierto disponible para que cualquiera pueda analizarlo. El equipo seleccionó a 43 hombres, la mitad con ascendencia mayoritariamente africana. En total, se estimó que el ancestro común más reciente del grupo se remontaba a 182,900 años atrás, mucho más atrás en el tiempo que el genoma de referencia actual GRCh38.
Sólo algunas partes de los Y variaron tanto en su genética como en su epigenética (la regulación de los genes) entre los individuos. Pero los cambios fueron sorprendentemente grandes. Algunos tenían genes que invertían su orden en 14 lugares diferentes, afectando a la mitad de la estructura genética del cromosoma Y. El cromosoma Y también tiene tendencia a copiarse a sí mismo: un gen conocido por producir esperma, TSPY, tenía más de 10 copias en un individuo que en otro. También surgieron otras rupturas genéticas, pero la Y siguió siendo funcional y resistente a las fuerzas evolutivas.
Para el Dr. Mark Jobling de la Universidad de Leicester, que no participó en ninguno de los trabajos, estos resultados "confirman que el contenido genético del cromosoma Y está esencialmente conservado". En cuanto a la desaparición del cromosoma Y, “la idea de que el cromosoma Y todavía está degenerando y destinado a desaparecer queda realmente desmentida por esto”, afirmó. dijo.
Por ahora, los estudios aún no pueden vincular los cambios del cromosoma Y con enfermedades específicas. Pero es el primer recurso integral que abre la puerta a la investigación genética, las terapias y la biología sintética. Basándose en la ubicación de los genes TSPY, por ejemplo, el equipo ya sabe que son lugares de frecuentes alteraciones del ADN.
"Es un poco como la televisión de alta definición: antes podíamos ver la imagen y estos estudios la enfocan con gran nitidez", dijo Joling.
En cuanto a los autores, los estudios son "un hito largamente esperado pero crucial hacia la comprensión del alcance total de la variación genética humana". Es un "punto de partida" para descifrar finalmente las misteriosas funciones de Y, el enigmático cromosoma que ha dado forma a la evolución humana y a sí mismo, y que probablemente lo hará para la próxima generación.
Crédito de la imagen: N. Hanacek/NIST
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- Fuente: https://singularityhub.com/2023/08/29/scientists-unveil-the-first-complete-sequence-of-the-y-chromosome/
