Transformar células madre humanas en estructuras similares a embriones era impensable anteriormente.
Sin embargo, aparentemente de la noche a la mañana, múltiples equipos publicado inicial dE TRATAMIENTOS que alcancen este objetivo. Cada equipo tiene una receta única para generar embrioides cultivados en laboratorio, masas de células que imitan aspectos de las primeras etapas de la vida humana.
Aunque a menudo se denominan "embriones sintéticos", son todo lo contrario. Los grupos celulares 3D son muy complejos, y algunos comienzan a divergir en linajes de células necesarias para apoyar el crecimiento del embrión hasta convertirse en feto. Sin embargo, los modelos están lejos de sus contrapartes de la vida real de espermatozoides y óvulos.
Cada estructura similar a un embrión (los científicos aún no se han decidido a llamarlos "embrioides" o "stembryos") replica parcialmente los aspectos genéticos, moleculares y celulares de un embrión humano hasta aproximadamente dos semanas después de la implantación. Pero todas las estructuras se desintegran después de unas pocas semanas. No pueden transferirse a un útero real y, ciertamente, no pueden convertirse en un feto viable.
El controvertido campo no tiene como objetivo diseñar embriones humanos desde cero. Más bien, espera arrojar luz sobre la caja negra de las primeras semanas después de la concepción humana y, potencialmente, ofrecer un salvavidas a las parejas con infertilidad o para combatir el aborto espontáneo.
“Esta es la etapa… donde la mayoría de los embarazos fallan por razones desconocidas”, dijo Dr. Berna Sozen en la Universidad de Yale, quien dirigió un esfuerzo publicado en Naturaleza. “Nuestra plataforma modelo captura una instantánea específica del desarrollo humano sobre la que quizás sabemos menos”.
La caja negra reproductiva
Las primeras semanas después de la concepción son el último enigma del desarrollo humano.
Conocemos los conceptos básicos: un solo óvulo fertilizado se expande a aproximadamente 200 células, formando una masa hueca que se adhiere a la pared uterina, un proceso llamado implantación.
Los próximos días sentarán las bases para el desarrollo. El embrión crece rápidamente en tres capas diversas, cada una con su propio linaje celular distinto. Uno forma el "núcleo" del cuerpo, el epiblasto, que contiene las células que forman el embrión. El segundo es el hipoblasto, que ayuda a orientar los ejes principales del embrión (en pocas palabras, esboza el diseño general del cuerpo humano) y además forma el saco vitelino de apoyo. Finalmente, está el trofoblasto, que da lugar a la placenta para proporcionar nutrientes al feto en crecimiento.
Estas son solo pinceladas amplias. Debido a restricciones éticas, tecnológicas y regulatorias, sabemos poco de las complejidades detrás de estos procesos, incluido cuándo y cómo salen mal. Es por eso que los científicos se han esforzado por encontrar un reemplazo más aceptable desde el punto de vista ético: modelos similares a embriones hechos de células madre humanas. Dos equipos estuvo cerca en 2021, reconstruyendo eventos críticos similares a los primeros cuatro días después de la fertilización. El objetivo final es imitar los tres linajes, el santo grial para la investigación reproductiva, y potencialmente impulsar el marco de tiempo de desarrollo más adelante.
La pregunta es, ¿cómo?
Descifrando la caja negra
El equipo de Sozen comenzó con células madre pluripotentes humanas. Estos multitareas se renuevan felizmente y pueden convertirse en casi todos los tipos de células del cuerpo.
Cuando se bañaron en una sopa química, las células se organizaron espontáneamente en estructuras 3D en 48 horas. La receta fue el toque secreto: normalmente, las células se desarrollan en agregados desorganizados que apenas se parecen a un embrión humano temprano. Aquí, sin embargo, las células expresaron marcadores de proteínas y formaron estructuras que se asemejaban a epiblastos e hipoblastos en etapa temprana después de la implantación, mientras adoptaban la forma esférica típica de un embrión.
Para probar aún más la función de las células, el equipo inyectó las células de hipoblastos cultivadas en laboratorio, las que generalmente ayudan a orientar el plano del cuerpo, en embriones de ratón tempranos. Menos de un tercio se apoderó. Sin embargo, los que se integraron en sus nuevos huéspedes y permanecieron después de que los embriones quiméricos se trasplantaran a un sustituto (no nacieron ratones).
Profundizando más, el equipo de Sozen examinó la expresión génica en células individuales de los modelos de embriones. Los resultados verificaron además que su receta cocinó dos linajes celulares, con sus "extra-embrioides" mostrando patrones genéticos sorprendentemente similares a sus contrapartes de embriones humanos, pero sin signos de formación de la placenta. Los blobs tampoco pudieron capturar el paisaje epigenético, el control sobre la expresión génica sin alterar su secuencia, que es muy prominente durante la implantación.
Aún así, el equipo está contento con sus resultados. La plataforma, explican, utiliza un solo tipo de celda y es escalable y versátil. Ayudará a "diseccionar los mecanismos que sustentan las decisiones de destino tempranas que ocurren en etapas inaccesibles del desarrollo de nuestra especie" y, potencialmente, los orígenes de los trastornos del desarrollo, dijo la autora del estudio, Monique Pedroza.
El trabajo “es un estudio notable que se ha llevado a cabo con mucho cuidado”, dijo el Dr. Roger Sturmey de la Universidad de Manchester, quien no participó en el trabajo. Sturmey es también el presidente de la G-SCBEM (Governance of Stem Cell-Based Embryo Models) Guidelines Working Group, cuyo objetivo es establecer pautas éticas y regulatorias para el campo cada vez más acalorado. “Este trabajo describe un modelo extremadamente importante para respaldar nuestra búsqueda de comprender los eventos celulares y moleculares que ocurren alrededor del momento en que el embrión temprano se implanta en el útero al principio del embarazo”, dijo.
Un multiverso de métodos
Mientras tanto, en un artículo hermano publicado en Naturaleza, La veterana embrioide Dra. Magdelena Zernicka-Goetz de la Universidad de Cambridge, una asesora anterior de Sozen, tomó un método diferente. En lugar de cambiar la receta del baño externo, aprovecharon directamente el programa genético que guía el desarrollo embrioide.
Zernicka-Goetz no es ajena a la ingeniería de estructuras similares a embriones a partir de células madre. En 2022, su laboratorio fue noticia para construir los comienzos de un embrioide utilizando células madre embrionarias de ratón (como lo hizo otro destacado experto, Dr. Jacob Hanna en el Instituto Weizmann en Israel). La estructura resultante contenía los tres linajes celulares potenciales y se parecía más o menos a sus contrapartes naturales a los 8.5 días de edad.
El nuevo estudio adopta un método similar. La clave son los factores de transcripción, un grupo de proteínas que ayudan a controlar cómo se activan o desactivan los genes. El objetivo, explicó el equipo, es sobreexpresar ciertos factores e impulsar a las células a "programas genéticos" que ayuden a formar diferentes linajes celulares durante el desarrollo.
La estrategia funcionó, pero solo parcialmente. Al agregar genéticamente los factores de transcripción, el modelo saltó aproximadamente una semana de desarrollo "normal" para formar una estructura similar a una bola similar a un embrión posterior a la implantación. Los embrioides se autoorganizaron en un eje corporal primitivo: el patrón de pies a cabeza es fundamental para esta etapa de desarrollo. Más inmersiones profundas en los mecanismos moleculares identificaron varias biomoléculas que ayudan a orquestar este patrón.
Aunque la estrategia no formó el trofoblasto, el escurridizo linaje de la gallina de los huevos de oro que eventualmente forma la placenta, los resultados "resaltan el valor" de usar embrioides para estudiar cómo interactúan los tejidos embrionarios y de soporte en una etapa temprana, dijeron los autores.
¿Lento pero seguro?
Además de los dos artículos publicados, otros gigantes en el campo haber puesto su gambito hacia una imitación precisa del embrión humano en un servidor de preimpresión.
Hanna, quien dirigió un esfuerzo para construir un embrión de ratón temprano, describe un método para lograr lo mismo con las células humanas: formar embrioides que imitan un embrión humano natural de 14 días, incluido el escurridizo trofoblasto. Mientras tanto, el Dr. Mo Ebrahimkhani de la Universidad de Pittsburgh describe un método de reprogramación que utiliza células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPSC) y reconfigurado con un circuito genético sintético para desarrollar tanto el embrión como los tejidos circundantes. De acuerdo a Noticias STAT, los estudios son actualmente bajo pares una estrategia SEO para aparecer en las búsquedas de Google..
Sin duda, la carrera hacia la construcción de embrioides que se parezcan a los reales se está volviendo cada vez más acalorada. La pregunta es: ¿dónde está la línea roja?
En Sturmey's (la silla de G-SCBEM's Guidelines Working Group) opinión, necesitamos respuestas pronto. El grupo, dirigido por científicos y expertos legales y en bioética, está a la cabeza para establecer un camino ético para la investigación con embrioides. Aunque se establecieron principalmente para la investigación en el Reino Unido, las directrices subsiguientes allanan el camino para un acuerdo internacional.
G-SCBEM tiene como objetivo publicar su primera propuesta unificada en noviembre y agradecer la orientación de otros en el campo. Puede ser una venta difícil; la competencia en el campo es feroz. Pero establecer reglas para un campo tan complejo y éticamente ambiguo, especialmente si se puede incorporar la opinión pública, ayudará a largo plazo y, con suerte, evitará otro. Escándalo del bebé CRISPR.
La carrera actual “ilustra aún más la necesidad de un conjunto coherente de pautas que respalden un trabajo de esta naturaleza”, dijo Sturmey.
Crédito de la imagen: Monique Pedroza, Ipek Gassaloglu, Berna Sozen/Universidad de Yale
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- Fuente: https://singularityhub.com/2023/07/03/embryo-models-made-from-stem-cells-aim-to-open-the-black-box-of-early-human-development/
