Todos los animales, plantas, hongos y protistas, que en conjunto forman el dominio de la vida llamado eucariotas, tienen genomas con una característica peculiar que ha desconcertado a los investigadores durante casi medio siglo: sus genes están fragmentados.

En su ADN, la información sobre cómo producir proteínas no se presenta en cadenas largas y coherentes de bases. En cambio, los genes se dividen en segmentos, con secuencias intermedias, o "intrones", espaciando los exones que codifican fragmentos de la proteína. Cuando los eucariotas expresan sus genes, sus células tienen que separar el ARN de los intrones y unir el ARN de los exones para reconstruir las recetas de sus proteínas.

El misterio de por qué los eucariotas dependen de este sistema barroco se profundizó con el descubrimiento de que las diferentes ramas del árbol genealógico de los eucariotas variaban ampliamente en la abundancia de sus intrones. Los genes de la levadura, por ejemplo, tienen muy pocos intrones, pero los de las plantas terrestres tienen muchos. Los intrones constituyen casi el 25% del ADN humano. Cómo evolucionó esta tremenda y enigmática variación en la frecuencia de los intrones ha suscitado un debate entre los científicos durante décadas.

Sin embargo, es posible que finalmente surjan respuestas a partir de estudios recientes de elementos genéticos llamados introners que algunos científicos consideran una especie de parásito genómico. Estos fragmentos de ADN pueden introducirse en los genomas y multiplicarse allí, dejando tras de sí profusiones de intrones. En noviembre pasado, los investigadores presentaron evidencia de que los intrones han estado haciendo esto en diversos eucariotas a lo largo de la evolución. Además, demostraron que los intrones podrían explicar por qué las ganancias explosivas en los intrones parecen haber sido particularmente comunes en las formas de vida acuáticas.

Sus hallazgos "podrían explicar la gran mayoría de la ganancia de intrones", dijo Russ Corbett-Detig, autor principal del nuevo artículo e investigador de genómica evolutiva en la Universidad de California, Santa Cruz.

El rompecabezas de los genomas eucariotas

Debido a que los intrones puntúan su ADN, si los genes de los eucariotas se tradujeran directamente en proteínas, las moléculas resultantes normalmente serían basura no funcional. Por esa razón, todas las células eucariotas están equipadas con cizallas genéticas especiales llamadas espliceosomas. Estos complejos de proteínas reconocen las secuencias distintivas que flanquean el ARN del intrón y lo eliminan de las transcripciones de ARN preliminares de los genes activos. Luego unen los segmentos de codificación de los exones para producir ARN mensajero que puede traducirse en una proteína funcional.

(Algunos procariotas también tienen intrones, pero tienen formas de trabajar con ellos que no involucran empalmesomas. Por ejemplo, algunos de sus intrones se "autoempalman" y se eliminan automáticamente del ARN).

Se desconoce por qué la selección natural en eucariotas favoreció a los intrones que debían ser eliminados por los empalmesomas. Pero la clave podría ser que tales intrones permitan un empalme alternativo, un fenómeno que aumenta drásticamente la diversidad de productos que pueden surgir de un solo gen. Cuando se recorta el ARN del intrón, las secuencias del ARN del exón se pueden unir en un nuevo orden para hacer proteínas ligeramente diferentes, explicó Corbett-Detig.

A pesar de la influencia de los intrones en la biología y la complejidad genética de los organismos eucariotas, sus orígenes evolutivos siguen siendo oscuros. Desde el descubrimiento de los intrones en 1977, los investigadores han desarrollado numerosas teorías sobre el origen de estas secuencias intrusivas. Se han identificado varios mecanismos que podrían crear intrones, y todos ellos pueden haber aportado algunos intrones a los eucariotas. Pero ha sido difícil decir cuál de ellos podría explicar de dónde provino la mayoría de los intrones.

Además, el misterio en torno a los orígenes de los intrones solo se profundiza a la luz de la variación extrema en la que tienden a aparecer los intrones a lo largo del árbol de la vida eucariota. Algunos linajes son particularmente pesados ​​con ellos en formas que apuntan a inundaciones repentinas con intrones durante su historia evolutiva. Cuando examinas el árbol de la vida y cuántos intrones se encuentran en cada punta del árbol, dijo Corbett-Detig, "puedes darte cuenta bastante rápido de que debe haber ciertas ramas en las que una tonelada absoluta de intrones evolucionó a la vez".

Una posible explicación para esas infusiones explosivas de intrones involucra un tipo inusual de elemento genético conocido como introner. Descrito por primera vez en 2009 en las algas verdes unicelulares micromonasPosteriormente, los introners han aparecido en los genomas de algunas otras algas, algunas especies de hongos, pequeños organismos marinos llamados dinoflagelados e invertebrados simples llamados tunicados.

La característica distintiva de los intrones es que crean intrones. Los introners se copian y se pegan a sí mismos en tramos de ADN codificante que ofrecen un sitio de empalme adecuado. Luego continúan, dejando atrás una secuencia de intrones específica flanqueada por sitios de empalme, que divide el ADN codificante en dos exones. Este proceso puede repetirse a gran escala a lo largo de un genoma. En los hongos, por ejemplo, los intrones parecen representar la mayor parte de la ganancia de intrones durante al menos los últimos 100,000 años.

La forma en que los intrones logran esto quedó más clara en 2016, cuando los investigadores descubrieron que los intrones en dos especies de algas tenían fuertes similitudes con los transposones de ADN, miembros de una familia más grande de elementos genéticos llamados elementos transponibles o "genes saltadores". Los transposones también insertan grandes cantidades de copias de sí mismos en los genomas.

Los paralelismos entre los intrones y los transposones sugirieron fuertemente una posible respuesta al misterio de dónde procedían la mayoría de los intrones. Los intrones podrían hacer que estallaran intrones en los genomas en grandes cantidades, lo que podría explicar el patrón puntuado de su aparición en varios eucariotas. El problema era que solo se sabía que los introners existían en unos pocos organismos.

“¿Alguien buscó en otro lugar?”, preguntó. Landen Gozashti, quien estaba investigando sobre genómica evolutiva en Santa Cruz cuando leyó el estudio de algas de 2016. Una mirada a la literatura científica mostró que ningún grupo había publicado ningún dato sobre introners en otros lugares entre los eucariotas. Gozashti, ahora en la Universidad de Harvard, Corbett-Detig y sus colegas se propusieron remediar eso.

Invasores sigilosos y abundantes

El equipo escaneó sistemáticamente más de 3,300 genomas de toda la diversidad eucariota, desde ovejas hasta secuoyas y protistas ciliados. Utilizaron una serie de filtros computacionales para identificar posibles intrones, buscando intrones con secuencias muy similares y eliminando los falsos positivos. Al final, encontraron miles de intrones derivado de introners en 175 de esos genomas, alrededor del 5% del total, de 48 especies diferentes.

El cinco por ciento puede parecer una pequeña porción del pastel eucariota. Pero a medida que las mutaciones se acumulan en los intrones con el tiempo, las similitudes de secuencia entre las copias se deterioran hasta que ya no es posible decir que provienen de la misma fuente. Los linajes evolutivos de muchas especies vivas en la actualidad pueden haber experimentado avalanchas de intrones, pero cualquier afluencia que se produjera hace más de unos pocos millones de años sería indetectable. Por lo tanto, el resultado del 5% sugiere que los introners pueden ser mucho más ubicuos.

Como parásitos genómicos, los introners pueden haber logrado su éxito a través del sigilo. Un buen parásito no puede llamar demasiado la atención sobre sí mismo. Si un introner interrumpe la actividad del gen en el que se ha incrustado, podría dañar al organismo huésped y la selección natural podría eliminar el parásito genómico por completo. Por lo tanto, estos elementos evolucionan continuamente para ser "lo más neutrales posible" en su influencia, dijo Valentina Peona, un genómico comparativo de la Universidad de Uppsala.

Gozashti, Corbett-Detig y sus colegas descubrieron cuán hábiles son los introners para pasar desapercibidos cuando estimaron la eficiencia de empalme de los introners, lo que refleja su capacidad para evitar la interrupción de la función de los genes del huésped. “Los intrones en realidad se empalman mejor que otros intrones”, dijo Gozashti. “Estas cosas se han vuelto realmente buenas en eso”.

Una conexión acuática

El trabajo de Gozashti y sus colegas demostró que los introners no se distribuyen por igual entre los eucariotas. Por ejemplo, los introners tienen más de seis veces más probabilidades de aparecer en los genomas de los organismos acuáticos que en los de los organismos terrestres. Además, casi las tres cuartas partes de los genomas de especies acuáticas que contienen intrones albergan múltiples familias de intrones.

Corbett-Detig, Gozashti y sus colegas creen que este patrón puede explicarse por la transferencia horizontal de genes, la transferencia de una secuencia genética de una especie a otra. Estas transferencias de genes poco ortodoxas tienden a ocurrir en ambientes acuáticos o en casos de estrecha asociación entre especies, como entre huéspedes y parásitos, explicó Saima Shahid, un biólogo de plantas de la Universidad Estatal de Oklahoma.

Los ambientes acuáticos pueden fomentar la transferencia horizontal de genes porque el medio acuoso puede convertirse en una sopa de los ácidos nucleicos desprendidos por innumerables especies. Los organismos unicelulares revolotean en este guiso, por lo que es fácil para ellos absorber ADN extraño que podría incorporarse al suyo. Pero incluso especies multicelulares mucho más complejas ponen sus huevos o los fertilizan en el agua, creando oportunidades para que el ADN se transfiera a sus linajes.

clemente gilbert, un genomicista evolutivo de la Universidad Paris-Saclay, cree que el sesgo acuático en los introners es un eco de lo que su grupo encontró en los eventos de transferencia horizontal de genes. En 2020, su trabajo descubrió casi 1,000 transferencias horizontales distintas que involucraban transposones que habían ocurrido en más de 300 genomas de vertebrados. La gran mayoría de estas transferencias ocurrieron en peces teleósteos, dijo Gilbert.

Si los intrones llegan a los huéspedes principalmente a través de transferencias horizontales de genes en ambientes acuáticos, eso podría explicar los patrones irregulares de las grandes ganancias de intrones en los eucariotas. No es probable que los organismos terrestres tengan las mismas ráfagas de intrones, dijo Corbett-Detig, ya que la transferencia horizontal ocurre con mucha menos frecuencia entre ellos. Los intrones transferidos podrían persistir en los genomas durante muchos millones de años como recuerdos permanentes de una vida ancestral en el mar y un roce fatídico con un hábil parásito genómico.

Los intrones que actúan como elementos extraños e invasivos en los genomas también podrían ser la explicación de por qué insertarían intrones de manera tan repentina y explosiva. Los mecanismos de defensa que un genoma podría usar para suprimir su carga heredada de transposones podrían no funcionar en un elemento genético desconocido que llega por transferencia horizontal.

“Ahora ese elemento puede volverse loco en todo el genoma”, dijo Gozashti. Incluso si los introners son inicialmente dañinos, los investigadores plantean la hipótesis de que las presiones selectivas podrían domarlos pronto al eliminarlos del ARN.

Aunque la transferencia horizontal de genes y los intrones comparten una conexión con el medio ambiente acuático, los hallazgos aún no muestran de forma definitiva que es de ahí de donde provienen los intrones. Pero el descubrimiento de la influencia generalizada de los introners desafía algunas teorías sobre cómo han evolucionado los genomas, en particular los genomas eucariotas.

Reverberaciones en el Host

La omnipresencia de la reciente ganancia de intrones puede actuar como un contrapeso a algunas ideas sobre la evolución de la complejidad genómica. Un ejemplo implica una teoría de la evolución de los intrones desarrollada por Michael Lynch de la Universidad Estatal de Arizona en 2002. Los modelos sugieren que en especies con poblaciones reproductoras pequeñas, la selección natural puede ser menos eficiente para eliminar genes inútiles. Lynch propuso que, por lo tanto, esas especies tenderán a acumular montones de basura genética no funcional en sus genomas. Por el contrario, las especies con poblaciones reproductoras muy grandes no deberían ganar muchos intrones.

Pero Gozashti, Corbett-Detig y sus coautores encontraron lo contrario. Algunos protistas marinos con poblaciones reproductoras gigantescas tenían cientos o miles de introners. Por el contrario, los introners eran raros en los animales y estaban ausentes en las plantas terrestres, ambos grupos con poblaciones reproductoras mucho más pequeñas.

La carrera armamentista evolutiva entre los elementos genéticos invasores y el huésped puede contribuir a generar un genoma más complicado. Los elementos parásitos están en “conflicto constante” con los elementos genéticos que pertenecen al huésped, explicó Gozashti, porque compiten por el espacio genómico. “Todas estas piezas en movimiento se impulsan constantemente entre sí para evolucionar”, dijo.

Eso plantea la pregunta de qué significaron las ganancias de intrones para la biología funcional de los organismos en los que ocurrieron.

Cedric Feschotte, biólogo molecular de la Universidad de Cornell, sospecha que sería interesante comparar dos especies estrechamente relacionadas, de las cuales solo una ha experimentado un enjambre de intrones en la historia evolutiva reciente. La comparación podría ayudar a revelar cómo la afluencia de intrones podría promover la aparición de nuevos genes. “Porque sabemos que traer intrones también puede facilitar la captura de exones adicionales, cosas completamente nuevas”, dijo.

De manera similar, Feschotte cree que la profusión de intrones podría ayudar a impulsar la evolución de familias de genes que pueden cambiar rápidamente. Llenos de nuevos intrones, esos genes podrían cooptar la nueva variabilidad habilitada por el empalme alternativo.

Estos genes que evolucionan rápidamente están muy extendidos en la naturaleza. Las especies venenosas, por ejemplo, a menudo necesitan remezclar los complejos cócteles de péptidos en sus venenos a nivel genético para adaptarse a diferentes presas o depredadores. La capacidad del sistema inmunitario para generar receptores moleculares infinitamente diversos también depende de los genes que pueden reorganizarse y recombinarse rápidamente.

Peona advierte, sin embargo, que aunque los introners podrían brindar beneficios a un organismo, también podrían ser totalmente neutrales. Deben ser considerados "inocentes hasta que se demuestre lo contrario de su función o cualquier otra cosa".

“Una de las cosas que sigue es observar los datos metagenómicos para tratar de encontrar un caso que realmente sea una transferencia horizontal clara con exactamente los mismos intrones en dos especies diferentes”, dijo Corbett-Detig. Encontrar esta pieza del rompecabezas ayudaría a desarrollar la historia completa de dónde provienen la mayoría de los intrones de los eucariotas.

irina arkhipova, un genetista evolutivo molecular del Laboratorio de Biología Marina de la Universidad de Chicago, está interesado en saber más sobre cómo los introners se propagan a través del genoma a escalas tan grandes. “Simplemente no deja rastro de la enzima que fue responsable de esta explosión masiva de movilidad, eso es un misterio”, dijo. “Básicamente, tienes que atraparlo en el acto mientras todavía se está moviendo”.

Para Gozashti, el descubrimiento de introners en una gama tan amplia de eucariotas contiene una lección sobre cómo abordar cuestiones fundamentales sobre la naturaleza de la vida eucariota: pensar en términos generales. Los estudios a menudo se centran en la franja de biodiversidad representada por animales y plantas terrestres. Pero para comprender los patrones importantes de información genómica que subyacen a toda la vida, "necesitamos secuenciar una mayor diversidad eucariótica, más de estos linajes protistas donde no sabemos nada sobre cómo evolucionan", dijo. "Si hubiéramos estudiado plantas y animales terrestres, nunca hubiéramos encontrado introners".

Nota del editor: Gozashti es estudiante de posgrado en el laboratorio de Hopi Hoekstra, quien forma parte del consejo asesor de ¿Cuánto.