Hace veinticinco años, en 1998, investigadores de Wisconsin aislaron potentes células madre de embriones humanos. Fue un avance fundamental para la biología, ya que estas células son el punto de partida del cuerpo humano y tienen la capacidad de convertirse en cualquier otro tipo de célula: células del corazón, neuronas, lo que sea.

National Geographic resumiría más tarde la increíble promesa: “el sueño es lanzar una revolución médica en la que los órganos y tejidos enfermos puedan repararse” con reemplazos vivos. Fue el amanecer de una nueva era. Un santo grial. Elija su cliché favorito: todos tienen tiempo de emisión.

Sin embargo, hoy, más de dos décadas después, no existen en el mercado tratamientos basados ​​en estas células. Ni uno.

Para saber qué pasó, en junio de este año me senté en primera fila en la reunión anual de la Sociedad Internacional para la Investigación de Células Madre, en un auditorio junto a cientos de biólogos. Proyectada en una pantalla gigante había una imagen en blanco y negro ligeramente intimidante de células vistas a través de un microscopio, algunas redondas con extensiones parecidas a cabellos, otras con secciones transversales rectangulares llenas de una sustancia misteriosa que parecía arena. El tema musical burbujeaba desde el escenario: “Quiero una nueva droga”, de Huey Lewis and the News.

Durante la reunión sobre células madre, tuve la oportunidad de conocer viejas fuentes, algunas ahora literalmente, científicos transmutados por un cuarto de siglo y trabajo duro en decanos o asesores marchitos. Pregunté: ¿25 años y contando son un período de tiempo normal, o algo anda mal con esta tecnología tan cacareada? Para la mayoría de las personas con las que hablé, el angustioso retraso no es una sorpresa. Ése es el tiempo que puede tardar en desarrollarse una biotecnología verdaderamente novedosa. Se produjo la prueba inicial en humanos de una terapia génica en 1980, pero no fue hasta 2012 que se aprobó la venta de la primera solución genética en Europa. Según ese criterio, las células madre van por buen camino.

Otros admiten que fusionar células madre en medicina ha resultado sorprendentemente difícil. El desafío básico es que las células no son como la aspirina u otro medicamento que se puede producir por libras. Son seres vivos que pueden cambiar, morir o incluso descontrolarse, provocando peligros como el cáncer. Según este relato, capturar la célula madre embrionaria fue la parte fácil. Convencerlos para que produzcan células especializadas, del tipo con funciones específicas necesarias para tratar enfermedades, ha sido muy difícil.

“Las ideas toman mucho tiempo, pero siguen siendo la idea correcta”, dijo Matthew Porteus, un profesor de la Universidad de Stanford a quien acribillé con preguntas mientras estaba en un podio en la reunión.

Hay señales de que los tratamientos basados ​​en células madre finalmente están preparados para tener éxito. De acuerdo a una encuesta 2023, se llevaron a cabo casi 70 nuevas pruebas con voluntarios en los últimos cuatro años, el triple del ritmo anterior. El más avanzado de estos primeros estudios en humanos lo está llevando a cabo Vertex Pharmaceuticals, que en junio informó que dos pacientes con diabetes que recibieron inyecciones de células pancreáticas fabricadas en laboratorio ya no tengo que tomar insulina. Las pruebas de células fabricadas para tratar la ceguera y la epilepsia también arrojan resultados iniciales que sugieren que las células trasplantadas están ayudando. 

"Muchas cosas están al borde", dice Haifan Lin, profesor de la Universidad de Harvard y presidente saliente de la ISSCR. "No creo que se haya retrasado, porque las células madre son realmente las más complicadas de todas las células".

Tabula rasa

He cubierto las células madre embrionarias desde el principio, incluso un poco antes del comienzo. Aquí en MIT Technology Review, contamos la historia del búsqueda para aislar estas células, llevado a cabo bajo la amenaza inminente de la oposición de los activistas antiaborto. Nuestra portada de julio/agosto de 1998, “Tabú biotecnológico”, creó el ambiente con una imagen de una placa de Petri brillando en la oscuridad.

“Si se otorgaran premios a las actividades científicas más intrigantes, controvertidas y secretas”, escribí, “la búsqueda de células madre embrionarias probablemente arrasaría en las categorías”. Se trataba de la búsqueda de una célula tabula rasa, les dijimos a los lectores, una célula capaz de dar origen a cualquier otro tipo en el cuerpo humano. La célula madre embrionaria era una potencial “fábrica en un plato” que podría brindar a los científicos por primera vez “la capacidad de cultivar tejido humano a voluntad”. Y era tabú porque las células existían sólo en embriones humanos en etapa temprana, que podían obtenerse en clínicas de FIV pero debían ser destruidos para aislar las células. 

roberto cardin

Unos meses después de nuestro informe, la carrera científica llegó a su fin. Ese noviembre, James Thomson, de la Universidad de Wisconsin, informó que había capturado células madre de cinco embriones y las mantenía vivas y multiplicándose en su laboratorio. 

Thomson , una sucinta página de tres páginas en la revista Science, contenía un esbozo de cómo pensaba que las células madre se convertirían en una tecnología médica. Cuando haya escasez de órganos o células de cadáveres, predijo, las células madre "proporcionarán una fuente potencialmente ilimitada de células para el descubrimiento de fármacos y la medicina de trasplantes", en particular al permitir la "producción estandarizada" de tipos de células especializadas, como las células del corazón latiendo o células beta sensibles a la glucosa. Señaló que algunas enfermedades, específicamente la diabetes tipo 1 y el Parkinson, son el resultado de “la muerte o disfunción de solo uno o unos pocos tipos de células”. Si esas células específicas pudieran reemplazarse, significaría un “tratamiento de por vida”.

Esa visión (que la madre de todas las células podría reemplazar cualquier tejido o incluso regenerar órganos) es lo que electrizó a una generación de investigadores. “Eso fue lo más parecido a la magia que he encontrado. Es una célula que sigue dividiéndose y produce cualquier cosa. Si eres biólogo celular, eso is el grial”, dice Jeanne Loring, profesora emérita del Instituto de Investigación Scripps y cofundadora de Aspen Neuroscience, una empresa que planea tratar la enfermedad de Parkinson con un trasplante de células productoras de dopamina. "El problema es, ¿cómo se pueden convertir en el tipo de célula preciso que se desea?" Es más, si se permite que las células madre se multipliquen en el laboratorio, pueden acumular mutaciones, lo que plantea riesgos potenciales de cáncer: "Esa es la parte oscura de la magia".

Prueba política

El concepto de células madre pronto enfrentaría una prueba decisiva, pero era política, no científica. Debido a que habían sido extraídos de embriones diminutos, pero vivos, de FIV, destruyéndolos en el proceso, el descubrimiento fue recibido con indignación por parte de la Iglesia Católica y otras organizaciones religiosas en los Estados Unidos.  

Dos años después del artículo de Thomson, George W. Bush fue elegido presidente. Ahora los conservadores cristianos tenían acceso a la Casa Blanca y querían que se bloqueara la financiación federal para la investigación de las células. Los científicos, ayudados por defensores de los pacientes, reaccionaron con una abrumadora campaña de lobby. Sí a las curas, se manifestaron. “Me encantan las células madre”, decían las pegatinas en los parachoques.

Esa ecuación (células madre equivalen a curas) hizo que los avances parecieran más cercanos de lo que realmente estaban. Martin Pera, editor en jefe de Stem Cell Reports, una revista académica, fue parte de la iniciativa: en un editorial de ese año, por ejemplo, escribió que los tratamientos se realizarían “pronto”, si el gobierno y las organizaciones benéficas financiaran los tratamientos. ciencia. “Todo estaba en nuestra imaginación en ese momento”, me dijo Pera cuando lo vi en la reunión de la ISSCR. "Porque todo lo que teníamos eran células madre indiferenciadas".

Timothy Caulfield, profesor de derecho sanitario en la Universidad de Alberta, analizaría más tarde artículos periodísticos y determinaría que los científicos constantemente hacían “declaraciones autorizadas” con “cronogramas poco realistas” sobre cuándo llegarían las curas. "No culpo a los investigadores", dice. “Hay un micrófono frente a ellos, y cinco o diez años están bastante cerca pero también bastante lejos. Tienes que hacerlo emocionante, revolucionario. Si no, el dinero se irá a otra parte”.

Pero el público creyó en estos plazos, así como en la historia de que sólo la falta de financiación obstaculizaba las curas. Entonces, después de que Estados Unidos introdujo algunos límites a la investigación con células madre (permitiendo financiar la investigación sólo para unos pocos suministros de células), los grupos de pacientes contraatacaron. En California, una iniciativa electoral de 2004, la Proposición 71, estableció el Instituto de Medicina Regenerativa de California. Hizo de la investigación con células madre un “derecho constitucional” en el estado y asignó 3 millones de dólares en fondos fiscales para la investigación durante 10 años. Para entonces, predijeron los cabilderos, la iniciativa se amortizaría dos veces gracias a una bonanza de empleos y curas. Sólo tratar la diabetes tipo 1 (“en el sexto año”, según una proyección) ahorraría 122 mil millones de dólares en insulina y otros costos. Un anuncio de televisión decía Las células madre curarían a “un millón de personas con Parkinson”.

Ninguna de esas curas ha llegado al mercado todavía. Y muchos de los defensores de los pacientes de aquellos años, algunos de los cuales esperaban que las células madre los salvaran, ahora están muertos: Jenifer Estess, David Ames, el actor Christopher Reeve y Jordan Klein. El último era el hijo de Bob Klein, el empresario inmobiliario de California que había puesto en marcha la Proposición 71. Después de que Jordan muriera por complicaciones de diabetes tipo 1 en 2016, a los 26 años, su padre culpó a los retrasos políticos, según el Diario de negocios de Long Beach. “Mi hijo menor murió. Si no lo hubieran detenido en DC, estaría vivo”, dijo Klein a la publicación.

La creencia en las curas con células madre se había arraigado. Para personas como Klein, era la intromisión política lo que los estaba retrasando. "Había esta visión distópica versus utópica de las células madre a principios de la década de 2000", dice Caulfield. “Había gente que decía que no era ético, inmoral o que no debería permitirse. La comunidad de investigación, y yo era parte de ella, tuvo que retroceder y decir que ésta es un área interesante y que vamos a salvar vidas. Y todo este lenguaje ha sobrevivido”. ¿La evidencia más clara? Clínicas médicas pasajeras que comenzaron a sacar provecho de la publicidad, anunciando curas con células madre para el autismo, las migrañas y la esclerosis múltiple, un fenómeno que Caulfied llama “explotación científica”. Durante muchos años, cualquier búsqueda de células madre en Google arrojaba anuncios de clínicas turbias que ofrecían tratar casi cualquier cosa, generalmente con células extraídas de sangre o tejido graso.

Esta primavera supe cuán generalizado es el fenómeno cuando una conocida anciana reveló que había pagado más de $7,000 en efectivo por una inyección de supuestas células madre extraídas de sus huesos con la esperanza de tratar un dolor de rodilla. Por supuesto, probablemente no hizo nada. Podría haber ahorrado dinero si hubiera leído un folleto de la ISSCR llamado “Guía de tratamientos con células madre.A pesar de su título, que suena como un glosario de producto, es una larga advertencia sobre las clínicas fraudulentas, que explica que esencialmente cualquier tratamiento con células madre que se anuncia hoy en día es falso.

Esto se debe a que, en realidad, nada podría hacer que las células madre se muevan más rápido que la velocidad de la ciencia. "Cuando la promesa de las células madre llegó a la conciencia pública... surgió la idea de que las células madre son en sí mismas una cura mágica, aunque eso sea ridículo", dice Arnold Kriegstein, profesor de la Universidad de California en San Francisco. “La verdadera promesa no era que las células madre hicieran esto, sino que eran el punto de partida para las células que querías. Y eso nunca es sencillo. Esto es laborioso y lento. Eso es ciencia: es laborioso y lleva tiempo”.

Promesa retrasada

La investigación con células madre ya no es tan política como antes. Esto se debe en parte a que en 2006, los científicos habían determinado cómo convertir cualquier célula, como un trozo de piel, en algo así como una célula madre embrionaria. Estas células madre “inducidas” son en gran medida idénticas a las de los embriones y sin la resaca ética. Pero cualquiera que sea el tipo de células madre que elijan los investigadores, utilizarlas para fabricar células maduras y especializadas (del tipo que se desea para un trasplante) resultó ser más difícil de lo que la mayoría esperaba. 

La estrategia que los científicos han estado adoptando para generar los tipos de células que desean se llama "diferenciación dirigida". Se puede considerar la diferenciación dirigida como un método de recetario (agregue este factor de crecimiento el día 2, ese otro el día 12, etc.) que expone a una célula madre al mismo tipo de señales externas que recibiría si fuera parte de una célula madre. bebé en desarrollo.

Si bien el proceso del libro de cocina puede tener éxito, es extraordinariamente difícil encontrar una receta correcta. Por ejemplo, el científico Douglas Melton, que tiene dos hijos con diabetes tipo 1 y que desarrolló el tratamiento Vertex que ahora se está probando, pasó cerca de 15 años antes de poder producir “funcional“Las células pancreáticas pueden responder a la glucosa y producir insulina cuando se trasplantan a un ratón. "Ese problema tomó mucho más tiempo de lo que esperaba; le dije a mi esposa que tomaría cinco años", relató Melton a una publicación de Harvard. en 2021.

Es más, madurar hasta convertirse en un tipo de célula deseado puede llevar a las células madre tanto tiempo en un laboratorio como durante un embarazo real: a veces seis o siete meses. Esto ha sido un obstáculo importante para probar nuevas ideas, ya que cada nueva prueba significa un retraso mayor. "Yo era optimista, pero cuando se hace el experimento, puede llevar 200 días", dice Hanae Lahlou, científica principal de Mass Eye and Ear, uno de los hospitales universitarios de Harvard. Ella era parte de un proyecto que intentó utilizar trasplantes. para reparar la audición de los conejillos de indias. Esperaban que las células injertadas se convirtieran en nuevos pelos auditivos, pero nunca lo hicieron. Ahora Lahlou está probando técnicas genéticas más rápidas en lugar de trasplantes de células. "En algún momento no lo vi como una herramienta terapéutica", dice. "Si preguntas a los pacientes, ellos quieren un medicamento".

Fabricar células tampoco es barato. Sólo un gramo de su factor de crecimiento favorito cuesta 750,000 dólares. Si a eso le sumamos las barreras regulatorias que enfrenta cualquier enfoque no probado, queda claro por qué el trabajo de las empresas de biotecnología con células madre ha sido intermitente. Geron, que alguna vez controló una patente sobre células madre embrionarias y lanzó la primera prueba en humanos de un tratamiento creado a partir de ellos en 2010, cancelado el estudio un año después. Ahora trabaja con medicamentos contra el cáncer y ya no menciona las células madre embrionarias en su sitio web. Otra empresa de células madre, Sana, ha visto caer el valor de sus acciones desde su oferta pública inicial de 2021 y el año pasado. despidió a un equipo tratando de crear músculo cardíaco para tratar enfermedades cardíacas. 

Etapa temprana ensayos

Los altos costos y las dificultades técnicas no son inusuales en el mundo de la biotecnología, y todavía hay un grupo resistente de inversionistas y científicos que creen que vale la pena correr el riesgo de las terapias con células madre. Hoy en día, los investigadores de células madre dicen que el creciente número de nuevos ensayos clínicos (unos 15 se lanzan cada año) es una señal de que el campo puede estar cerca de un punto de inflexión. No se puede decir todavía que los trasplantes de células de retina fabricadas en laboratorio (el enfoque probado con mayor frecuencia hasta ahora) mejoren la vista, pero hay evidencia del puñado inicial de pacientes de que las células están haciendo algo. Según una encuesta publicado el año pasadoHasta ahora, más de 3,000 pacientes han recibido trasplantes generados a partir de células madre inducidas o embrionarias en alrededor de 90 estudios, aunque todas estas pruebas aún se encuentran en sus fases iniciales. 

“Si miras a tu alrededor, todos los ensayos se encuentran en una etapa inicial. No es probable que todos produzcan curas, pero nos darán información sobre cómo mejorar y perfeccionar las cosas”, afirma Pera.

Para las células trasplantadas, una pregunta abierta que sólo puede responderse mediante experimentos con personas es cuánto tiempo sobrevivirán esas células. Cuando se añaden neuronas productoras de dopamina al cerebro de pacientes con Parkinson, algo que se ha intentado varias veces, la mayoría de esas neuronas terminan muriendo. Los investigadores han vuelto a la mesa de dibujo, tratando de descubrir por qué y cómo ajustar sus tácticas. Tal vez simplemente necesiten aumentar la dosis, a pesar de los posibles riesgos: demasiada dopamina es casi tan mala como muy poca y puede provocar movimientos involuntarios. El estudio Vertex sobre la diabetes, en el que se espera tratar a 40 personas, parece más prometedor, pero tampoco está claro cuánto tiempo vivirán las células añadidas. Significa que un tratamiento muy costoso (algunos estiman que un trasplante de células para la diabetes costará al menos 500,000 dólares) podría no durar para siempre. 

Sin embargo, Loring tiene la esperanza de que una de estas pruebas pronto conduzca a pruebas sorprendentes e incontrovertibles de que los tratamientos elaborados a partir de células madre embrionarias pueden curar enfermedades. "Podría ser el punto de inflexión", dice. “Y creo que necesitamos ese momento”. 

Tratamiento de la epilepsia

Durante los tres días que pasé en la reunión de investigadores de células madre, un estudio me llamó la atención porque parecía el gran avance que este campo necesita. Se trata de un nuevo ensayo realizado por una empresa de biotecnología llamada Neurona Therapeutics, en San Francisco, que hace un año trasplantó “interneuronas inhibidoras” fabricadas en laboratorio en lo profundo del cerebro de dos personas cuya epilepsia intratable no respondía a los medicamentos comunes. La apuesta es que cada una de estas células agregadas formará miles de conexiones y silenciará las redes cerebrales que funcionan mal y que causan las convulsiones.

Durante la reunión, Neurona anunció que ambos pacientes han visto una reducción de más del 90% en las convulsiones. En el caso de un hombre de 26 años, esa cifra es menos que las debilitantes 32 convulsiones por mes. Si los datos se confirman, podría significar que el trasplante de células es tan eficaz como el tratamiento más drástico disponible para la epilepsia en la actualidad, que es la extirpación quirúrgica de parte del lóbulo temporal. Pero no tendría los efectos secundarios de extirpar parte del cerebro, como la pérdida de recuerdos y de la visión. 

“Hay mucho entusiasmo. Esta podría ser la primera terapia celular para la epilepsia”, afirma Kriegstein, profesor de la Universidad de California en San Francisco, que también es asesor de Neurona y su cofundador. Kriegstein me dijo que no cree que 25 años sea mucho tiempo para que surja este tipo de terapia. En cambio, responde, es "en realidad algo rápido".

Los médicos ya habían experimentado con injertos de neuronas antes; una empresa intentó utilizar células de cerdo. Pero fue Cory Nicholas, un becario postdoctoral en el laboratorio de Kriegstein, quien determinó por primera vez, en 2013, cómo se podría inducir a las células madre embrionarias a formar interneuronas humanas en grandes cantidades. Lo que siguió fue lo que Kriegstein llama una serie de pasos “racionales y sistemáticos” a lo largo de una década para mejorar esa receta, realizar pruebas en animales y obtener la aprobación para iniciar un ensayo en humanos. La mayor parte de ese trabajo se realizó en Neurona, que ha recaudado más de 160 millones de dólares y donde Nicholas es director ejecutivo. 

 "Obviamente, esto no sería posible sin las células madre embrionarias [o inducidas]", dice Kriegstein. 

Con sólo dos pacientes tratados, los resultados de Neurona siguen siendo anecdóticos. Pero existe la posibilidad de que sea una cura real. Esto se debe a que es probable que las células trasplantadas todavía estén formando conexiones y su efecto puede aumentar con el tiempo, posiblemente previniendo las convulsiones por completo. “Al principio parecía una quimera, pero lo que nos permitió intentarlo fue poder producir estas células en cantidades ilimitadas. Ahora tenemos pacientes que han sido ayudados. Es realmente sorprendente si lo piensas”, dice Kriegstein. “Estamos en la clínica. Las células están en los pacientes y ahora veremos qué tan bien funcionan. Estamos justo en el punto en que los ensayos clínicos nos darán algunas pistas. ¿Fue sólo una exageración o es real?