Después de que Alexander Fleming descubriera el antibiótico penicilina en 1928, lo que provocó una "edad de oro" en el desarrollo de fármacos, muchos científicos pensaron que las enfermedades infecciosas se convertirían en un horror del pasado. Pero como los antibióticos se han prescrito en exceso y se han utilizado sin adherirse a regímenes estrictos, las cepas bacterianas han desarrollado nuevas defensas que vuelven inútiles los medicamentos que antes eran efectivos. La tuberculosis, una vez controlada, ha superado al VIH/SIDA como la principal causa de muerte por enfermedades infecciosas en todo el mundo. Y la investigación en el laboratorio no se ha puesto al día con las necesidades de la clínica. En los últimos años, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. ha aprobado solo uno o dos nuevos antibióticos al año.

Si bien estas frustraciones han llevado a muchos científicos y desarrolladores de fármacos a abandonar el campo, los investigadores finalmente están logrando avances en el descubrimiento de nuevos antibióticos. El 9 de enero, el Departamento de Biología presentó una charla de uno de los biólogos químicos que no se dan por vencidos: Deborah Hung, miembro principal y codirectora del Programa de Microbioma y Enfermedades Infecciosas del Instituto Broad del MIT y Harvard, y profesor asociado en el Departamento de Genética de la Facultad de Medicina de Harvard.

Cada enero, durante el Período de Actividades Independientes, el Departamento de Biología organiza una serie de seminarios que destaca la investigación de vanguardia en biología. Las series anteriores han incluido charlas sobre biología sintética y cuantitativa. El tema de este año es Microbios en Salud y Enfermedad. El equipo de estudiantes organizadores, dirigido por el profesor asistente de biología Omer Yilmaz, eligió explorar nuestra creciente comprensión de los microbios como patógenos y simbiontes en el cuerpo. La presentación de Hung proporcionó una estimulante introducción a la serie.

“Deborah es una pionera internacional en el desarrollo de herramientas y el descubrimiento de nueva biología sobre la interacción entre huéspedes y patógenos”, dice Yilmaz. “Ha hecho mucho trabajo sobre la tuberculosis y otras infecciones bacterianas. Así que es un privilegio para nosotros ser los anfitriones de su charla”.

Hung, médico clínico y biólogo químico, comprende de primera mano la necesidad urgente de nuevos medicamentos. En su charla, abordó los enfoques convencionales para encontrar nuevos antibióticos y por qué han fallado a los científicos durante décadas.

“La tasa de resistencia en realidad supera con creces nuestra capacidad para descubrir nuevos antibióticos”, dijo. “Estoy empezando a ver pacientes [y] tengo que decirles, lo siento, no nos quedan antibióticos”.

Según lo ve Hung, hay dos objetivos a largo plazo en la lucha contra las enfermedades infecciosas. El primero es encontrar un método que acelere en gran medida el descubrimiento de nuevos antibióticos. La otra es pensar más allá de los antibióticos y encontrar otras formas de fortalecer nuestros cuerpos contra los intrusos y aumentar la supervivencia de los pacientes.

El año pasado, en la búsqueda del primer objetivo, Hung encabezó una colaboración multiinstitucional para desarrollar un nuevo método de detección de alto rendimiento llamado PROSPECT (detección primaria de cepas para priorizar la química y los objetivos expandidos). Al debilitar la expresión de genes esenciales para la supervivencia en la bacteria de la tuberculosis, los investigadores diseñaron genéticamente más de 400 "hipomorfos" únicos, vulnerables de diferentes maneras, que podrían detectarse en grandes lotes frente a decenas de miles de compuestos químicos utilizando PROSPECT.

Con este enfoque, es posible identificar fármacos candidatos efectivos 10 veces más rápido que nunca. Algunos de los compuestos que ha descubierto el equipo de Hung, además de los que atacan objetivos bien conocidos como la ADN girasa y la pared celular, pueden matar la tuberculosis de formas novedosas, como desactivar la bomba de expulsión molecular de la bacteria.

Pero uno de los desafíos para el descubrimiento de antibióticos es que los medicamentos que matarán una enfermedad en un tubo de ensayo no necesariamente matarán la enfermedad en un paciente. Para abordar su segundo objetivo de fortalecer nuestros cuerpos contra los microbios que causan enfermedades, Hung y su laboratorio ahora están usando embriones de pez cebra para detectar moléculas pequeñas no solo para exterminar un patógeno, sino también para la supervivencia del huésped. De esta forma, pueden investigar fármacos que no tienen efecto sobre las bacterias en un tubo de ensayo pero, en palabras de Hung, “arrojan una llave en el sistema” e interactúan con las células del huésped para proporcionar inmunidad.

Durante gran parte del siglo XX, los microbios se estudiaron principalmente como agentes dañinos. Pero investigaciones más recientes sobre el microbioma, los billones de organismos que habitan nuestra piel, intestino y cavidades, han iluminado su relación compleja y, a menudo, simbiótica con nuestro sistema inmunológico y funciones corporales, que los antibióticos pueden alterar. Las otras tres charlas de la serie, con investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard, profundizan en las conexiones entre el microbioma y el cáncer colorrectal, la enfermedad inflamatoria intestinal y las células madre.

“Estamos apenas comenzando a arañar la superficie de la danza entre estos diferentes microbios, tanto buenos como malos, y su papel en diferentes aspectos de la salud del organismo, en términos de regeneración y otras enfermedades como el cáncer y la infección”, dice Yilmaz.

Para aquellos en la audiencia, estos seminarios son más que una forma de pasar una tarde durante IAP. Hung se dirigió a la audiencia como posibles futuros colaboradores y enfatizó que la investigación de antibióticos necesita todas las manos a la obra.

“Siempre es un trabajo en progreso para nosotros”, dijo. “Si alguno de ustedes tiene una mentalidad muy computacional o está realmente interesado en observar estos grandes conjuntos de datos de interacciones químico-genéticas, venga a verme. Siempre estamos buscando nuevas ideas y grandes mentes que quieran intentar asumir esto”.