Los químicos del MIT y de la Universidad de Harvard han descubierto la estructura de una enzima bacteriana inusual que puede descomponer un aminoácido que se encuentra en el colágeno, que es la proteína más abundante en el cuerpo humano.

La enzima, conocida como hidroxi-L-prolina deshidratasa (HypD), se ha encontrado en unos cientos de especies de bacterias que viven en el intestino humano, incluyendo Clostridioides difficile. La enzima realiza una nueva reacción química que desmantela la hidroxi-L-prolina, la molécula que le da al colágeno su estructura resistente de triple hélice.

Ahora que los investigadores conocen la estructura de la enzima, pueden intentar desarrollar medicamentos que la inhiban. Tal droga podría ser útil en el tratamiento C. difficile infecciones, que son resistentes a muchos antibióticos existentes.

"Esto es muy emocionante porque esta enzima no existe en humanos, por lo que podría ser un objetivo potencial", dice Catherine Drennan, profesora de química y biología del MIT e investigadora del Instituto Médico Howard Hughes. "Si pudieras potencialmente inhibir esa enzima, ese podría ser un antibiótico único".

Drennan y Emily Balskus, profesora de química y biología química en la Universidad de Harvard, son los autores principales del estudio, que aparece hoy en la revista. ELIFE. La estudiante graduada del MIT Lindsey Backman y la ex estudiante graduada de Harvard Yolanda Huang son las autoras principales del estudio.

Una reacción difícil

La enzima HypD es parte de una gran familia de proteínas llamadas enzimas radicales glicilo. Estas enzimas funcionan de una manera inusual, al convertir una molécula de glicina, el aminoácido más simple, en un radical, una molécula que tiene un electrón no apareado. Debido a que los radicales son muy inestables y reactivos, pueden usarse como cofactores, que son moléculas que ayudan a impulsar una reacción química que de otro modo sería difícil de realizar.

Estas enzimas funcionan mejor en entornos que no tienen mucho oxígeno, como el intestino humano. El Proyecto del microbioma humano, que ha secuenciado miles de genes bacterianos de especies encontradas en el intestino humano, ha producido varios tipos diferentes de enzimas radicales de glicilo, incluido HypD.

En un estudio anterior, Balskus e investigadores del Broad Institute of MIT y Harvard descubrieron que HypD puede descomponer la hidroxi-L-prolina en un precursor de la prolina, uno de los aminoácidos esenciales, al eliminar la modificación hidroxi como molécula de agua. . Estas bacterias pueden usar la prolina para generar ATP, una molécula que las células usan para almacenar energía, a través de un proceso llamado fermentación de aminoácidos.

Se ha encontrado HypD en unas 360 especies de bacterias que viven en el intestino humano, y en este estudio, Drennan y sus colegas usaron cristalografía de rayos X para analizar la estructura de la versión de HypD encontrada en C. difficile. En 2011, esta especie de bacteria fue responsable de aproximadamente medio millón de infecciones y 29,000 muertes en los Estados Unidos.

Los investigadores pudieron determinar qué región de la proteína forma el "sitio activo" de la enzima, que es donde se produce la reacción. Una vez que la hidroxi-L-prolina se une al sitio activo, una molécula de glicina cercana forma un radical glicil que puede pasar ese radical a la hidroxi-L-prolina, lo que lleva a la eliminación del grupo hidroxi.

La eliminación de un grupo hidroxi suele ser una reacción difícil que requiere un gran aporte de energía.

"Al transferir un radical a hidroxi-L-prolina, disminuye la barrera energética y permite que esa reacción ocurra con bastante rapidez", dice Backman. "No hay otra enzima conocida que pueda realizar este tipo de química".

Nuevo objetivo farmacológico

Parece que una vez que las bacterias realizan esta reacción, desvían la prolina hacia sus propias vías metabólicas para ayudarlas a crecer. Por lo tanto, bloquear esta enzima podría ralentizar el crecimiento de la bacteria. Esto podría ser una ventaja para controlar C. difficile, que a menudo existe en pequeñas cantidades en el intestino humano, pero puede causar enfermedades si la población se vuelve demasiado grande. Esto a veces ocurre después del tratamiento con antibióticos que elimina otras especies y permite C. difficile proliferar

"C. difficile puede estar en el intestino sin causar problemas; es cuando tienes demasiado en comparación con otras bacterias que se vuelve más problemático ”, dice Drennan. "Entonces, la idea es que al apuntar a esta enzima, podría limitar los recursos de C. difficile, sin necesariamente matarlo ".

Los investigadores ahora esperan comenzar a diseñar candidatos a fármacos que puedan inhibir la HypD, apuntando a los elementos de la estructura de la proteína que parecen ser los más importantes para llevar a cabo su función.

La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud, una Beca de Investigación para Graduados de la Fundación Nacional de Ciencias, la Universidad de Harvard, una Beca Packard para Ciencia e Ingeniería, el Programa de Becas y Doctorado de Postgrado NSERC, una Beca Postdoctoral Arnold O. Beckman, una Beca Dow, y una beca Gilliam del Instituto Médico Howard Hughes.