Una diminuta jeringa molecular con orígenes extraños podría solucionar uno de los problemas más espinosos de la medicina: hacer que los medicamentos lleguen a su destino dentro del cuerpo. ¿La fuente? Bacterias que viven en el intestino de los insectos.
La creación del Dr. Feng Zhang en el Instituto Médico Howard Hughes y el Instituto Broad, la nanomáquina cargada por resorte se parece un poco a un cohete espacial. Una vez acoplado, un inyector se dispara para penetrar en las celdas y entregar valiosas cargas útiles.
Cuando se desarrollen más, los inyectores moleculares podrían transportar inmunoterapias contra el cáncer solo a las células tumorales, evitando las sanas y limitando los efectos secundarios. El sistema también puede hacer un túnel de manera segura hacia el cerebro, un órgano notoriamente difícil de acceder para los medicamentos, transportando potencialmente proteínas que podrían ayudar a diagnosticar accidentes cerebrovasculares, Alzheimer y otros trastornos neurológicos.
Publicado en Naturaleza, el inyector se inspiró en el reino bacteriano. Zhang no es ajeno a la exploración de la materia oscura del bioverso. Mejor conocido por su trabajo seminal en la edición de genes CRISPR-Cas9, que se originó como un sistema de defensa bacteriano contra los virus, Zhang ha tomado durante mucho tiempo pistas de la evolución para crear maravillas biotecnológicas de próxima generación.
Esta vez, sin embargo, su equipo incorporó a otro colaborador a la mezcla: AlphaFold.
Desarrollada por DeepMind, la IA fue noticia por su asombrosa habilidad para predecir estructuras de proteínas. Al poner la herramienta en uso, el equipo optimizó una parte central del inyector bacteriano, haciendo que cambiara de su objetivo preferido, las células de insectos, a una variedad de ratones y humanos.
Varios estudios de prueba de concepto en células cultivadas y ratones mostraron la destreza de la nueva jeringa. Un experimento entregó una toxina a las células cancerosas sin dañar a otras. Otro inyectó Cas9, la proteína "tijeras" en la herramienta de edición de genes CRISPR, en células humanas cultivadas y editó los genes objetivo con alta eficiencia.
Esta capacidad de conectar y usar hace que el sistema sea una potencia de entrega. "Demostramos que con solo poner una etiqueta en la proteína, podemos cargar diferentes tipos de proteínas en estas agujas". dijo Zhang.
"Tener la capacidad de administrar proteínas particulares en tipos de células específicos ofrecería un enorme potencial para la investigación en las ciencias de la vida, así como para el tratamiento de enfermedades". dijo Charles Ericson y el Dr. Martin Pilhofer de ETH Zürich, que no participaron en el trabajo.
El sistema, cuando se combina con otros, sienta las bases para una poderosa caja de herramientas de combinación y combinación tanto para la investigación como para la medicina. Aunque actualmente solo es capaz de transportar proteínas, la cooptación de otras jeringas moleculares naturales podría expandir el sistema al ADN y otras biomoléculas.
“Todavía es pronto para esto como tecnología”, dijo Zhang.
Pesadillas de entrega
Imagine la entrega de medicamentos como DoorDash. Quieres que tu pedido te llegue solo a ti, no a tus vecinos, y con la comida intacta.
Suena trivial, pero es una tarea difícil de lograr con medicamentos y terapia génica. Los medicamentos en forma de píldoras, parches o agujas intravenosas (piense en bolsas de solución salina o quimioterapias) ingresan al torrente sanguíneo. El resultado es que inundan diferentes órganos y tejidos y, a menudo, causan efectos secundarios.
En marcado contraste, otro problema es que algunas drogas no pueden penetrar en sus objetivos. Las células son fortalezas rodeadas por una membrana grasa de doble capa, con mecanismos que a veces escupen activamente a los intrusos no deseados. Cuando esos intrusos son elementos de terapia génica o proteínas terapéuticas, el sistema de defensa de las células se convierte en un enorme dolor de cabeza.
Los científicos han ideado formas de eludir estas defensas. Uno está usando virus inofensivos para pasar de contrabando materiales de vacunas. Otro son las nanoesferas lipídicas, que están hechas de pequeñas burbujas grasas. Una vez fusionadas con la celda, las burbujas "estallan" y liberan la carga útil. Si bien son fundamentales para la ingeniería genética, estos sistemas no son tan precisos como nos gustaría. Volviendo a la analogía de DoorDash, el dasher le dará parte de su pedido, mientras lleva el resto a sus vecinos desprevenidos y reacios.
Inspiración bacteriana
En el nuevo estudio, Zhang tiró el libro de jugadas y fue completamente fuera de la caja. Él y su colega Joseph Kreitz aprovecharon una jeringa molecular creada por la evolución.
El recurso inesperado es una bacteria bioluminiscente llamada Photorhabdus asimbiótica, que vive en el intestino de los insectos. Vienen fuertemente armados: cada uno está equipado con pequeñas jeringas moleculares, de aproximadamente 100 nanómetros de largo, con "pies" que sujetan las células huésped. Una vez acoplado, un émbolo atraviesa la membrana de la célula, disparando una toxina que mata al huésped y, a su vez, permite que la bacteria escape y colonice otras células.
El mecanismo que suena peligroso, denominado sistema de inyección contráctil o CIS, no parece adecuado para un sistema de entrega seguro. Pero una peculiaridad llamó la atención del equipo: los inyectores de bacterias generalmente solo funcionan con otras bacterias, no con células animales. Entonces, ¿por qué no reajustar el Fotorhabdus jeringa para inyectar también células humanas?
El equipo primero perfeccionó una parte del inyector llamada fibras de la cola. Estas "cosas parecidas a tentáculos" ayudan a que la nanomáquina se adhiera a las células, explicó Zhang. La clave es hacer coincidir los receptores, o estaciones de acoplamiento, en la superficie de las células. Cada tipo de célula tiene una miríada de muelles exclusivos de su carácter biológico: una neurona, por ejemplo, tiene varios que son enormemente diferentes de los de las células cardíacas. Los de diferentes criaturas vivientes son aún más divergentes.
Así que no sorprende que las jeringas, diseñadas para funcionar en células de insectos, fallaran en las humanas. Sabiendo que las fibras de la cola son el quid, el equipo incorporó a un nuevo colaborador: AlphaFold. Usando la IA, el equipo generó un modelo 3D de la proteína engañosa que se encuentra en una región que guía al inyector hacia las células de insectos.
Luego modificaron genéticamente esta región, cortando el extremo de la fibra de la cola y agregando diferentes trozos de proteína para guiar el inyector hacia células humanas y de ratón específicas.
"[AlphaFold] nos dio la información que necesitábamos para crear una nueva estrategia de entrega que se puede cambiar para apuntar a diferentes celdas". dijo Kreitz.
Mezclar y combinar
El equipo probó sus inyectores programables con varios experimentos.
En uno, cargaron la jeringa con una proteína que, una vez inyectada, hizo que las células humanas en cultivo brillaran con un verde vibrante en la oscuridad. Se modificó una jeringa similar para rastrear las células cancerosas salpicadas de receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en su superficie. Cargado de toxinas, el tratamiento mató a casi todas las células con el receptor, pero salvó a otras. De manera similar, el equipo entregó fácilmente Cas9 en una variedad de células humanas que, cuando se les suministró un ARN guía, editaron el genoma en los puntos previstos.
Finalmente, en la última prueba, el equipo inyectó el sistema en el hipocampo de ratones. Infundidas con una proteína fluorescente, las células brillaban con un verde brillante. Es importante destacar que, aunque derivados de bacterias, los inyectores no desencadenaron una respuesta inmunitaria.
El sistema no es perfecto. Aunque es eficiente en los tejidos analizados, el equipo espera ampliar su gama a diferentes tipos de tejidos y modelos de enfermedades. Otro objetivo es buscar otros inyectores naturales y potencialmente convertirlos en una familia completa de herramientas de entrega, en una línea similar al crecimiento de CRISPR. Por ahora, el sistema solo transporta proteínas. Pero una mayor ingeniería podría permitir la entrega específica de ADN, ARN y otras biomoléculas, y tal vez incluso controlar su dosificación.
“Todavía es pronto para este enfoque, pero creo que es muy importante explorar [la capacidad del sistema] para poder tratar muchos tipos diferentes de enfermedades que afectan la salud humana”, dijo Zhang.
Crédito de la imagen: Joseph Kreitz, Instituto Broad del MIT y Harvard, Instituto McGovern para la Investigación del Cerebro en el MIT
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- Fuente: https://singularityhub.com/2023/04/04/this-amazing-molecular-syringe-could-smuggle-drugs-and-gene-therapies-into-human-cells/
