El ultrasonido pulsado de baja intensidad con la administración simultánea de microburbujas intravenosas (LIPU-MB) puede permitir de manera efectiva la administración de medicamentos a través de la barrera hematoencefálica (BBB) ​​al cerebro humano. Esa es la conclusión de un estudio de Centro Integral de Cáncer Lurie de la Universidad Northwestern en Chicago. Los investigadores informan que el fármaco de quimioterapia paclitaxel unido a albúmina se administró de manera segura en los cerebros de 17 pacientes con glioblastoma recurrente, en un ensayo clínico de fase 1 de escalada de dosis.

El estudio, reportado en Lancet Oncologia, proporciona la primera evidencia directa de que LIPU-MB aumenta sustancialmente la concentración cerebral de un fármaco administrado sistémicamente en humanos. Los investigadores concluyen que la apertura de BBB de gran volumen es segura, reproducible y puede repetirse durante múltiples ciclos de quimioterapia.

El BBB limita la penetración de muchos medicamentos de quimioterapia, lo que dificulta el tratamiento de los tumores cerebrales malignos. El fármaco paclitaxel, por ejemplo, es aproximadamente 1400 veces más potente que los agentes de quimioterapia estándar utilizados para los gliomas, pero no puede cruzar la BBB. Sin embargo, en los gliomas de alto grado, las células tumorales se infiltran en el parénquima, donde quedan protegidas de la exposición a los fármacos. Como resultado, el 80-90 % de los glioblastomas reaparecen dentro del margen de 2 cm del cerebro peritumoral alrededor de la cavidad de resección del tumor.

Investigador principal Adán Sonabend, De la Instituto de Tumores Cerebrales Malnati de Medicina del Noroeste, y sus colegas realizaron su estudio para evaluar la seguridad y la dosis máxima tolerada de paclitaxel unido a albúmina después de la apertura de la BBB basada en LIPU-MB. También intentaron evaluar el efecto de la apertura de BBB basada en LIPU-MB sobre las concentraciones de paclitaxel en el tejido cerebral peritumoral.

El estudio incluyó a 17 pacientes cuyo glioblastoma recurrente no respondía a uno o más tratamientos previos. Varios de estos pacientes también participaron en un ensayo clínico separado que investigó LIPU-MB con quimioterapia con carboplatino.

Después de la resección estándar del tumor, todos los pacientes tuvieron una SonoCloud-9 dispositivo (de CarThera) implantado en una ventana en sus cráneos, unido al hueso con tornillos quirúrgicos. El dispositivo, que consta de nueve emisores de ultrasonidos de 1 MHz, está conectado a un generador de impulsos a través de una aguja y un cable transdérmicos de un solo uso. Para abrir la BBB, el generador de impulsos activó el dispositivo durante 4 min 30 s, con inyección intravenosa simultánea de microburbujas durante 30 s. Los pacientes estaban despiertos durante el procedimiento de sonicación. Inmediatamente después, los investigadores administraron quimioterapia por vía intravenosa durante 30 minutos.

Los investigadores encontraron que la mayor parte de la integridad de BBB se restauró dentro de los 60 minutos posteriores a LIPU-MB. Como tal, aconsejan que los pacientes deben recibir la infusión dentro de este marco de tiempo para optimizar la penetración del fármaco de quimioterapia administrado.

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El primer tratamiento de sonicación para cada paciente comenzó de una a tres semanas después de la cirugía, seguido de hasta seis ciclos posteriores en intervalos de tres semanas. Para evaluar la seguridad y la dosis máxima tolerada, los investigadores evaluaron niveles de dosis de paclitaxel unido a albúmina de 40, 80, 135, 175, 215 y 260 mg/m². En total, realizaron 68 ciclos de apertura de BHE basados ​​en LIPU-MB en todos los pacientes.

El criterio principal de valoración del estudio fue la toxicidad limitante de la dosis durante el primer ciclo de sonicación y quimioterapia. Después de la apertura de la BBB, algunos pacientes experimentaron dolores de cabeza de grado 1-2 inmediatos pero transitorios y otros déficits neurológicos de grado 1-2. No se observó toxicidad limitante de la dosis para dosis de hasta 215 mg/m². A 260 mg/m², un paciente desarrolló encefalopatía de grado 3 durante el primer ciclo (considerada una toxicidad limitante de la dosis) y otro presentó encefalopatía de grado 2 durante el segundo ciclo. En ambos casos, la toxicidad se resolvió cuando se redujeron las dosis y se pudo continuar el tratamiento. Un paciente adicional desarrolló neuropatía periférica de grado 2 durante el tercer ciclo con una dosis de 260 mg/m².

Los investigadores también adquirieron muestras de biopsia de tejido cerebral sonicado y no sonicado de un subconjunto de pacientes que necesitaban someterse a neurocirugía adicional. “Las mediciones de las concentraciones absolutas de fármacos en el cerebro humano son especialmente importantes en los gliomas porque el cerebro peritumoral, donde la BBB está intacta, está infiltrado por células de glioma”, explican.

Una ventana al cerebro: el ultrasonido puede abrir la BBB a través de una placa de polímero

Los estudios farmacocinéticos mostraron que LIPU-MB aumentó la relación cerebro-plasma de paclitaxel en 3.6 veces en comparación con las muestras de cerebro no sonicadas, mientras que el aumento observado con carboplatino fue 5.8 veces mayor que en las muestras no sonicadas. Los investigadores también determinaron que LIPU-MB combinado con la infusión de paclitaxel unido a albúmina conduce a concentraciones de paclitaxel que son citotóxicas para la mitad de las líneas celulares de glioma humano.

El equipo está realizando actualmente un ensayo clínico de fase 2 investigar la administración de paclitaxel unido a albúmina más carboplatino después de la resección quirúrgica. “Esta tecnología y enfoque emergentes tienen el potencial de reutilizar muchos medicamentos existentes que no se consideran para el tratamiento de enfermedades cerebrales, ya que actualmente no cruzan la barrera hematoencefálica”, comenta Sonabend.

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