Hace siete años, los investigadores demostraron que podían reducir las células a sus fundamentos más básicos, creando una forma de vida con el genoma más pequeño que aún permitía crecer y dividirse en el laboratorio. Pero al deshacerse de la mitad de su carga genética, esa célula "mínima" también perdió algo de la resistencia y adaptabilidad que la vida natural evolucionó durante miles de millones de años. Eso dejó a los biólogos preguntándose si la reducción podría haber sido un viaje de ida: al reducir las células a sus elementos esenciales, ¿las habían dejado incapaces de evolucionar porque no podían sobrevivir a un cambio en un solo gen más?

Ahora tenemos pruebas de que incluso uno de los organismos autorreplicantes más débiles y simples del planeta puede adaptarse. Durante solo 300 días de evolución en el laboratorio, el equivalente generacional de 40,000 XNUMX años humanos, las míseras células mínimas recuperaron todo el estado físico que habían sacrificado, según un equipo de la Universidad de Indiana. informó recientemente en la revista Naturaleza. Los investigadores encontraron que las células respondían a las presiones de selección tan bien como las diminutas bacterias de las que derivaban. Un segundo grupo de investigación de la Universidad de California en San Diego llegó a una conclusión similar de forma independiente en un trabajo que ha sido aceptado para su publicación.

“Resulta que la vida, incluso una vida tan simple y débil como una célula mínima, es mucho más robusta de lo que pensábamos”, dijo. kate adamala, bioquímico y profesor asistente de la Universidad de Minnesota que no participó en ninguno de los estudios. “Puedes arrojarle piedras y aún sobrevivirá”. Incluso en un genoma en el que cada gen tiene un propósito y un cambio aparentemente sería perjudicial, la evolución moldea los organismos de forma adaptativa.

“Es un logro impresionante”, dijo Roseanna Zia, un físico de la Universidad de Missouri cuya investigación tiene como objetivo construir un modelo basado en la física de una célula mínima y que no participó en el estudio. El nuevo trabajo mostró que incluso sin ningún recurso del genoma de sobra, dijo, las células mínimas podrían aumentar su aptitud con cambios aleatorios en los genes esenciales.

Los nuevos experimentos de evolución están comenzando a proporcionar información sobre cómo podrían evolucionar los organismos más pequeños y simples, y cómo los principios de la evolución unen todas las formas de vida, incluso las novedades genéticas desarrolladas en los laboratorios. “Cada vez más, estamos viendo evidencia de que esta [célula mínima] es un organismo que no es algo bizarro y diferente al resto de la vida en la Tierra”, dijo John Glass, autor del estudio. Naturaleza estudio y líder del grupo de biología sintética en el Instituto J. Craig Venter (JCVI) en California que diseñó por primera vez la célula mínima.

¿Qué pasa si 'lo dejamos suelto'?

Así como los físicos de los siglos XIX y XX usaron hidrógeno, el más simple de todos los átomos, para hacer descubrimientos seminales sobre la materia, los biólogos sintéticos han estado desarrollando células mínimas para estudiar los principios básicos de la vida. Ese objetivo se logró en 19 cuando Glass y sus colegas produjo una célula mínima, JCVI-syn3.0. Lo modelaron después Micoplasma mycoides, una bacteria parásita de las cabras que ya se las arregla con un genoma muy pequeño. En 2010, el equipo había diseñado JCVI-syn1.0, una versión sintética de la célula bacteriana natural. Usándolo como guía, elaboraron una lista de genes conocidos por ser esenciales, los ensamblaron en una célula de levadura y luego transfirieron ese nuevo genoma a una célula bacteriana estrechamente relacionada que se vació de su ADN original.

Dos años más tarde en una conferencia en Nueva Inglaterra, jay lennon, un biólogo evolutivo de la Universidad de Indiana en Bloomington, escuchó una charla de Clyde Hutchison, un profesor emérito de JCVI que dirigió el equipo de ingeniería de la celda mínima. Luego, Lennon le preguntó: "¿Qué sucede cuando sueltas este organismo?". Es decir, ¿qué pasaría con las células mínimas si estuvieran sujetas a presiones de selección natural como las bacterias en la naturaleza?

Para Lennon, como biólogo evolutivo, la pregunta era obvia. Pero después de que tanto él como Hutchison lo reflexionaran durante unos minutos, se hizo evidente que la respuesta no era.

La célula mínima “es un tipo de vida, es un tipo de vida artificial, pero sigue siendo vida”, dijo Lennon, porque cumple con la definición más básica de vida como algo capaz de reproducirse y crecer. Por lo tanto, debería responder a las presiones evolutivas tal como lo hacen los gorilas, las ranas, los hongos y todos los demás organismos. Pero la hipótesis general era que el genoma simplificado podría "paralizar la capacidad de este organismo para evolucionar de forma adaptativa", dijo Lennon.

Sin embargo, nadie tenía idea de lo que sucedería realmente, porque los investigadores generalmente han tenido mucho cuidado para evitar que las células mínimas evolucionen. Cuando JCVI distribuye muestras de las células a cualquiera de los aproximadamente 70 laboratorios que ahora trabajan con ellas, se entregan prístinas y congeladas a menos 80 grados centígrados. Cuando los sacas, es como su primer día en la Tierra, dijo Lennon: "Estas son células nuevas que nunca habían visto un día de evolución".

Poco después de su encuentro, Hutchison puso a Lennon en contacto con Glass, quien compartió muestras de las células mínimas de su equipo con el laboratorio de Lennon en Indiana. Entonces Lennon y Roy Moger-Reischer, su estudiante de posgrado en ese momento, se pusieron a trabajar.

Prueba de las celdas optimizadas

Comenzaron con un experimento destinado a medir las tasas de mutación en las células mínimas. Transfirieron repetidamente una porción de la población celular mínima en crecimiento a placas de Petri, lo que liberó a las células para que crecieran sin influencias restrictivas como la competencia. Descubrieron que la célula mínima mutaba a un ritmo comparable al de la célula modificada. mycoides - que es la más alta de cualquier tasa de mutación bacteriana registrada.

Las mutaciones en los dos organismos eran bastante similares, pero los investigadores notaron que se exageraba un sesgo mutacional natural en la célula mínima. En el mycoides células, una mutación tenía 30 veces más probabilidades de cambiar una A o una T en el código genético por una G o una C que al revés. En la celda mínima, era 100 veces más probable. La explicación probable es que algunos genes eliminados durante el proceso de minimización normalmente previenen esa mutación.

En una segunda serie de experimentos, en lugar de traer un pequeño grupo de células, los investigadores transfirieron densas poblaciones de células durante 300 días y 2,000 generaciones. Eso permitió que ocurriera más competencia y selección natural, favoreciendo las mutaciones beneficiosas y la aparición de variantes genéticas que terminaron finalmente en todas las células.

Para medir la aptitud de las células, calcularon su tasa máxima de crecimiento cada 65 a 130 generaciones. Cuanto más rápido crecían las células, más células hijas producían para la siguiente generación. Para comparar la aptitud de las células mínimas evolucionadas y no evolucionadas, los investigadores las hicieron competir contra las bacterias ancestrales. Midieron qué tan abundantes eran las células al comienzo del experimento y después de 24 horas.

Calcularon que la célula mínima original había perdido el 53% de su aptitud relativa junto con sus genes no esenciales. La minimización había “enfermado a la celda”, dijo Lennon. Sin embargo, al final de los experimentos, las células mínimas habían recuperado todo ese estado físico. Podrían enfrentarse cara a cara contra las bacterias ancestrales.

“Eso me voló la cabeza”, dijo antonio vecchiarelli, un microbiólogo de la Universidad de Michigan que no participó en el estudio. "Uno pensaría que si solo tiene genes esenciales, ahora realmente ha limitado la cantidad de evolución que... puede ir en la dirección positiva".

Sin embargo, el poder de la selección natural era claro: optimizó rápidamente la aptitud incluso en el organismo autónomo más simple, que tenía poca o ninguna flexibilidad para la mutación. Cuando Lennon y Moger-Reischer ajustaron la aptitud relativa de los organismos, encontraron que las células mínimas evolucionaron un 39% más rápido que las sintéticas. mycoides bacterias de las que se derivan.

La compensación del miedo y la codicia

El estudio fue un primer paso "increíblemente estimulante", dijo Vecchiarelli. No está claro qué sucedería si las células siguieran evolucionando: ¿recuperaran algunos de los genes o la complejidad que perdieron en el proceso de minimización? Después de todo, la celda mínima en sí sigue siendo un misterio. Alrededor de 80 de los genes esenciales para su supervivencia no tienen función conocida.

Los hallazgos también plantean preguntas sobre qué genes deben permanecer en la célula mínima para que avance la selección natural y la evolución.

Desde 2016, el equipo de JCVI ha vuelto a agregar algunos genes no esenciales para ayudar a que las líneas celulares mínimas crezcan y se dividan más como células naturales. Antes de que hicieran eso, JCVI-syn3.0 estaba creciendo y dividiéndose en formas extrañas, un fenómeno que Glass y su equipo están investigando para ver si sus células mínimas se dividen de la forma en que lo hicieron las células primordiales.

Los investigadores encontraron que la mayoría de las mutaciones beneficiosas favorecidas por la selección natural en sus experimentos estaban en genes esenciales. Pero una mutación crítica estaba en un gen no esencial llamado ftsZ, que codifica una proteína que regula la división celular. Cuando mutó en mycoides, la bacteria creció un 80% más grande. Curiosamente, la misma mutación en la célula mínima no aumentó su tamaño. Eso muestra cómo las mutaciones pueden tener diferentes funciones según el contexto celular, dijo Lennon.

En un estudio complementario, que ha sido aceptado por iCiencia pero aún no publicado, un grupo liderado por bernhard palsson en la Universidad de California, San Diego, informaron resultados similares de experimentos en una variante de la misma celda mínima. no encontraron un ftsZ mutación en sus células mínimas evolucionadas, pero encontraron mutaciones similares en otros genes que gobiernan la división celular, lo que enfatiza el punto de que hay múltiples formas de lograr un resultado biológico, dijo Palsson.

No observaron el tamaño de las células, pero verificaron qué genes se expresaron antes, durante y después del episodio de evolución. Observaron una "compensación de miedo-codicia", una tendencia que también se observa en las bacterias naturales a desarrollar mutaciones en los genes que las ayudarán a crecer en lugar de mutaciones que producirían más proteínas de reparación del ADN para corregir los errores.

Aquí puede ver que “las mutaciones tienden a reflejar los procesos celulares que se necesitan para mejorar una función”, dijo Palsson.

Demostrar que la célula mínima puede evolucionar como células con un genoma más natural fue importante porque validó "lo bien que representa la vida en general", dijo Zia. Para muchos investigadores, el objetivo de una celda mínima es servir como una guía críticamente útil para comprender las células naturales más complejas y las reglas que siguen.

Otros estudios también están comenzando a probar cómo las células mínimas responden a las presiones naturales. Un grupo informó en iCiencia en 2021 que las células mínimas pueden desarrollar rápidamente resistencia a diferentes antibióticos, al igual que las bacterias.

Saber qué genes tienen más probabilidades de mutar y conducir a adaptaciones útiles podría algún día ayudar a los investigadores a diseñar medicamentos que mejoren lo que hacen en el cuerpo con el tiempo. Para construir formas de vida sintéticas robustas que tengan habilidades muy diferentes, los biólogos evolutivos y los biólogos sintéticos deben trabajar juntos, "porque no importa cuánto lo diseñes, sigue siendo biología y la biología evoluciona", dijo Adamala.