Las personas a menudo piensan que saben qué causa la depresión crónica. Las encuestas indican que más del 80% del público culpa a un “desequilibrio químico” en el cerebro. Esa idea está muy extendida en la psicología popular y se cita en trabajos de investigación y libros de texto médicos. escuchando prozac, un libro que describe el valor de cambiar la vida de tratar la depresión con medicamentos que apuntan a corregir este desequilibrio, pasó meses en el New York Times lista de best-sellers.

La sustancia química cerebral desequilibrada en cuestión es la serotonina, un importante neurotransmisor con efectos legendarios para "sentirse bien". La serotonina ayuda a regular los sistemas del cerebro que controlan todo, desde la temperatura corporal y el sueño hasta el deseo sexual y el hambre. Durante décadas, también se ha promocionado como el MVP farmacéutico para combatir la depresión. Los medicamentos ampliamente recetados como Prozac (fluoxetina) están diseñados para tratar la depresión crónica al elevar los niveles de serotonina.

Sin embargo, las causas de la depresión van mucho más allá de la deficiencia de serotonina. Los estudios clínicos han concluido repetidamente que se ha exagerado el papel de la serotonina en la depresión. De hecho, toda la premisa de la teoría del desequilibrio químico puede estar equivocada, a pesar del alivio que el Prozac parece brindar a muchos pacientes.

A revisión de literatura que apareció en Molecular Psychiatry en julio fue la última y quizás la más fuerte sentencia de muerte para la hipótesis de la serotonina, al menos en su forma más simple. Un equipo internacional de científicos dirigido por Joanna Moncrieff del University College London examinó 361 artículos de seis áreas de investigación y evaluó cuidadosamente 17 de ellos. No encontraron evidencia convincente de que los niveles más bajos de serotonina causaran o estuvieran asociados con la depresión. Las personas con depresión no parecían tener menos actividad de serotonina que las personas sin el trastorno. Los experimentos en los que los investigadores redujeron artificialmente los niveles de serotonina de los voluntarios no causaron depresión de manera constante. Los estudios genéticos también parecían descartar cualquier conexión entre los genes que afectan los niveles de serotonina y la depresión, incluso cuando los investigadores trataron de considerar el estrés como un posible cofactor.

"Si todavía fueras de la opinión de que era simplemente un desequilibrio químico de la serotonina, entonces sí, es bastante condenatorio", dijo. taylor braund, neurocientífico clínico e investigador posdoctoral en el Instituto Black Dog de Australia que no participó en el nuevo estudio. ("El perro negro" fue el término de Winston Churchill para sus propios estados de ánimo sombríos, que algunos historiadores especulan que era depresión).

La comprensión de que los déficits de serotonina por sí mismos probablemente no causen depresión ha dejado a los científicos preguntándose qué es lo que sí lo hace. La evidencia sugiere que puede no haber una respuesta simple. De hecho, está llevando a los investigadores neuropsiquiátricos a repensar qué podría ser la depresión.

Tratar la enfermedad equivocada

El enfoque en la serotonina en la depresión comenzó con un fármaco para la tuberculosis. En la década de 1950, los médicos comenzaron a recetar iproniazida, un compuesto desarrollado para atacar los pulmones Mycobacterium tuberculosis bacterias El medicamento no era particularmente bueno para tratar infecciones de tuberculosis, pero bendijo a algunos pacientes con un efecto secundario inesperado y agradable. “Su función pulmonar y todo no mejoraba mucho, pero su estado de ánimo tendía a mejorar”, dijo Gerardo Sanacora, psiquiatra clínico y director del programa de investigación de la depresión en la Universidad de Yale.

Perplejos por este resultado, los investigadores comenzaron a estudiar cómo funcionaba la iproniazida y los medicamentos relacionados en los cerebros de ratas y conejos. Descubrieron que los medicamentos impedían que el cuerpo de los animales absorbiera compuestos llamados aminas, que incluyen la serotonina, una sustancia química que transporta mensajes entre las células nerviosas del cerebro.

Varios psicólogos prominentes, entre ellos los últimos clínicos Alec Coppen y José Schildkraut, aprovechó la idea de que la depresión podría ser causada por una deficiencia crónica de serotonina en el cerebro. La hipótesis de la depresión de la serotonina pasó a informar décadas de desarrollo de fármacos e investigación neurocientífica. A fines de la década de 1980, condujo a la introducción de medicamentos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como Prozac. (Los medicamentos elevan los niveles de actividad de la serotonina al ralentizar la absorción del neurotransmisor por parte de las neuronas). Hoy en día, la hipótesis de la serotonina sigue siendo la explicación que se da con mayor frecuencia a los pacientes con depresión cuando se les prescriben ISRS.

Pero las dudas sobre el modelo de la serotonina circulaban a mediados de la década de 1990. Algunos investigadores notaron que los ISRS a menudo no cumplían con las expectativas y no mejoraban significativamente el rendimiento de los medicamentos más antiguos como el litio. “Los estudios realmente no cuadraron”, dijo Moncrieff.

A principios de la década de 2000, pocos expertos creían que la depresión es causada únicamente por la falta de serotonina, pero nadie intentó nunca una evaluación exhaustiva de la evidencia. Eso finalmente llevó a Moncrieff a organizar un estudio de este tipo, "para que pudiéramos tener una idea de si esta teoría se apoyaba o no", dijo.

Ella y sus colegas descubrieron que no lo era, pero la hipótesis de la serotonina aún tiene adeptos. En octubre pasado, solo unos meses después de que apareciera su revisión, un artículo publicado en línea in Psiquiatría Biológica afirmó ofrecer una validación concreta de la teoría de la serotonina. Sin embargo, otros investigadores siguen siendo escépticos porque el estudio analizó solo a 17 voluntarios. Moncrieff descartó los resultados como estadísticamente insignificantes.

Un desequilibrio químico diferente

Aunque los niveles de serotonina no parecen ser el principal impulsor de la depresión, los ISRS muestran una mejora modesta con respecto a los placebos en los ensayos clínicos. Pero el mecanismo detrás de esa mejora sigue siendo esquivo. "El hecho de que la aspirina alivie el dolor de cabeza no significa que los déficits de aspirina en el cuerpo estén causando dolores de cabeza", dijo Juan Cristal, neurofarmacólogo y presidente del departamento de psiquiatría de la Universidad de Yale. "Comprender completamente cómo los ISRS producen un cambio clínico es todavía un trabajo en progreso".

La especulación sobre la fuente de ese beneficio ha generado teorías alternativas sobre los orígenes de la depresión.

A pesar del "selectivo" en su nombre, algunos ISRS cambian las concentraciones relativas de sustancias químicas distintas de la serotonina. Algunos psiquiatras clínicos creen que uno de los otros compuestos puede ser la verdadera fuerza que induce o alivia la depresión. Por ejemplo, los ISRS aumentan los niveles circulantes del aminoácido triptófano, un precursor de la serotonina que ayuda a regular los ciclos del sueño. En los últimos 15 años más o menos, este químico se ha convertido en un fuerte candidato por derecho propio para evitar la depresión. "Hay bastante buena evidencia de estudios de agotamiento de triptófano", dijo Michael Browning, psiquiatra clínico de la Universidad de Oxford.

Un número de triptófano agotamiento Los estudios encontraron que aproximadamente dos tercios de las personas que se han recuperado recientemente de un episodio depresivo recaerán cuando se les administren dietas artificialmente bajas en triptófano. Las personas con antecedentes familiares de depresión también parecer vulnerable a la depleción de triptófano. Y el triptófano tiene un efecto secundario de elevar los niveles de serotonina en el cerebro.

La evidencia reciente también sugiere que tanto el triptófano como la serotonina pueden contribuir a la regulación de las bacterias y otros microbios que crecen en el intestino, y las señales químicas de esta microbiota podrían afectar el estado de ánimo. Si bien los mecanismos exactos que vinculan el cerebro y el intestino aún no se conocen bien, la conexión parece influir en cómo se desarrolla el cerebro. Sin embargo, debido a que la mayoría de los estudios sobre el agotamiento del triptófano hasta ahora han sido pequeños, el asunto está lejos de resolverse.

Otros neurotransmisores como el glutamato, que juega un papel esencial en la formación de la memoria, y el GABA, que impide que las células se envíen mensajes entre sí, también pueden estar involucrados en la depresión, según Browning. Es posible que los ISRS funcionen ajustando las cantidades de estos compuestos en el cerebro.

Moncrieff ve la búsqueda de otros desequilibrios químicos en la raíz de la depresión como algo similar a un cambio de marca en lugar de una línea de investigación verdaderamente novedosa. “Sugeriría que todavía se suscriben a algo así como la hipótesis de la serotonina”, dijo, la idea de que los antidepresivos funcionan al revertir alguna anomalía química en el cerebro. Ella piensa, en cambio, que la serotonina tiene efectos tan generalizados en el cerebro que podemos tener problemas para desentrañar su efecto antidepresivo directo de otros cambios en nuestras emociones o sensaciones que anulan temporalmente los sentimientos de ansiedad y desesperación.

Respuestas genéticas

No todas las teorías de la depresión dependen de las deficiencias de neurotransmisores. Algunos buscan culpables a nivel genético.

Cuando se anunció en 2003 el primer borrador de la secuencia del genoma humano aproximadamente completo, fue ampliamente aclamado como la base de una nueva era en la medicina. En las dos décadas transcurridas desde entonces, los investigadores han identificado genes que subyacen a un amplio espectro de trastornos, que incluyen alrededor de 200 genes que se han relacionado con un riesgo de depresión. (Se han identificado varios cientos de genes más que posiblemente aumentan el riesgo).

“Es realmente importante que la gente entienda que existe una genética de la depresión”, dijo Krystal. “Hasta hace muy poco, solo se consideraban factores psicológicos y ambientales”.

Nuestro conocimiento de la genética, sin embargo, es incompleto. Krystal anotó que los estudios de gemelos sugieren que la genética podría representar el 40 por ciento del riesgo de depresión. Sin embargo, los genes identificados actualmente parecen explicar solo alrededor del 5%.

Además, el simple hecho de tener los genes para la depresión no garantiza necesariamente que alguien se deprima. Los genes también necesitan ser activados de alguna manera, ya sea por condiciones internas o externas.

"Hay una distinción falsa que a veces se hace entre los factores ambientales y los factores genéticos", dijo srijan sen, neurocientífico de la Universidad de Michigan. "Para los rasgos de interés más comunes, tanto los factores genéticos como los ambientales juegan un papel fundamental".

El laboratorio de Sen estudia la base genética de la depresión mediante el mapeo de los genomas de los sujetos y la observación cuidadosa de cómo las personas con diferentes perfiles genéticos responden a los cambios en su entorno. (Recientemente, analizaron el estrés provocado por la pandemia de Covid-19). Diferentes variaciones genéticas pueden afectar la respuesta de las personas a ciertos tipos de estrés, como la falta de sueño, el abuso físico o emocional y la falta de contacto social, al volverse Deprimido.

En ocasiones, las influencias ambientales como el estrés también pueden dar lugar a cambios "epigenéticos" en un genoma que afectan la expresión génica posterior. Por ejemplo, el laboratorio de Sen estudia los cambios epigenéticos en los extremos de los cromosomas, conocidos como telómeros, que afectan la división celular. Otros laboratorios analizan los cambios en las etiquetas químicas llamadas grupos de metilación que pueden activar o desactivar los genes. Los cambios epigenéticos a veces pueden incluso transmitirse de generación en generación. “Los efectos del medio ambiente son tan biológicos como los efectos de los genes”, dijo Sen. “Solo la fuente es diferente”.

Los estudios de estos genes podrían algún día ayudar a identificar la forma de tratamiento a la que un paciente respondería mejor. Algunos genes pueden predisponer a un individuo a obtener mejores resultados con la terapia cognitiva conductual, mientras que a otros pacientes les puede ir mejor con un ISRS o con ketamina terapéutica. Sin embargo, es demasiado pronto para decir qué genes responden a qué tratamiento, dijo Sen.

Un producto de cableado neuronal

Las diferencias en los genes de una persona pueden predisponerla a la depresión; también lo pueden ser las diferencias en el cableado neural y la estructura de su cerebro. Numerosos estudios han demostrado que los individuos difieren en cómo las neuronas en sus cerebros se interconectan para formar vías funcionales, y que esas vías influyen en la salud mental.

En una presentación reciente en una conferencia, un equipo dirigido por jonathan repple, un investigador de psiquiatría de la Universidad Goethe en Frankfurt, Alemania, describió cómo escanearon los cerebros de voluntarios con depresión aguda y descubrieron que diferían estructuralmente de los de un grupo de control sin depresión. Por ejemplo, las personas que experimentan depresión mostraron menos conexiones dentro de la "materia blanca" de las fibras nerviosas de sus cerebros. (Sin embargo, no existe un umbral de materia blanca para una salud mental deficiente: Repple señala que no se puede diagnosticar la depresión escaneando el cerebro de alguien).

Después de que el grupo deprimido se sometiera a seis semanas de tratamiento, el equipo de Repple realizó otra ronda de escáneres cerebrales. Esta vez, encontraron que el nivel general de conectividad neuronal en los cerebros de los pacientes deprimidos había aumentado a medida que disminuían sus síntomas. Para obtener el aumento, no parecía importar qué tipo de tratamiento recibían los pacientes, siempre y cuando su estado de ánimo mejorara.

Una posible explicación de este cambio es el fenómeno de la neuroplasticidad. “La neuroplasticidad significa que el cerebro en realidad puede crear nuevas conexiones, cambiar su cableado”, dijo Repple. Si la depresión ocurre cuando un cerebro tiene muy pocas interconexiones o pierde algunas, entonces aprovechar los efectos neuroplásticos para aumentar la interconexión podría ayudar a mejorar el estado de ánimo de una persona.

Inflamación crónica

Repple advierte, sin embargo, que también es posible otra explicación para los efectos que observó su equipo: tal vez las conexiones cerebrales de los pacientes deprimidos se vieron afectadas por la inflamación. La inflamación crónica impide la capacidad del cuerpo para sanar y en el tejido neural puede degradar gradualmente las conexiones sinápticas. Se cree que la pérdida de tales conexiones contribuye a los trastornos del estado de ánimo.

Buena evidencia apoya esta teoría. Cuando los psiquiatras evaluaron poblaciones de pacientes que tenían enfermedades inflamatorias crónicas como el lupus y la artritis reumatoide, descubrieron que "todos ellos tienen tasas de depresión más altas que el promedio", dijo Carlos Nemeroff, neuropsiquiatra de la Universidad de Texas, Austin. Por supuesto, saber que tienen una afección degenerativa incurable puede contribuir a los sentimientos de depresión del paciente, pero los investigadores sospechan que la inflamación en sí también es un factor.

Los investigadores médicos han descubierto que inducir inflamación en ciertos pacientes puede desencadenar depresión. El interferón alfa, que a veces se usa para tratar la hepatitis C crónica y otras afecciones, provoca una gran respuesta inflamatoria en todo el cuerpo al inundar el sistema inmunitario con proteínas conocidas como citocinas, moléculas que facilitan reacciones que van desde una inflamación leve hasta un shock séptico. La afluencia repentina de citocinas inflamatorias provoca pérdida de apetito, fatiga y una disminución de la actividad mental y física, todos síntomas de depresión mayor. Los pacientes que toman interferón a menudo informan que se sienten repentinamente, a veces severamente, deprimidos.

Si la inflamación crónica pasada por alto está causando la depresión de muchas personas, los investigadores aún deben determinar la fuente de esa inflamación. Los trastornos autoinmunes, las infecciones bacterianas, el estrés elevado y ciertos virus, incluido el virus que causa el covid-19, pueden inducir respuestas inflamatorias persistentes. La inflamación viral puede extenderse directamente a los tejidos del cerebro. La elaboración de un tratamiento antiinflamatorio eficaz para la depresión puede depender de saber cuál de estas causas está actuando.

Tampoco está claro si simplemente tratar la inflamación podría ser suficiente para aliviar la depresión. Los médicos todavía están tratando de analizar si la depresión causa inflamación o si la inflamación conduce a la depresión. “Es una especie de fenómeno del huevo y la gallina”, dijo Nemeroff.

La teoría del paraguas

Cada vez más, algunos científicos presionan para reformular la “depresión” como un término general para un conjunto de afecciones relacionadas, al igual que los oncólogos ahora piensan que el “cáncer” se refiere a una legión de tumores malignos distintos pero similares. Y así como cada cáncer debe prevenirse o tratarse de manera relevante para su origen, es posible que los tratamientos para la depresión deban adaptarse a la persona.

Si hay diferentes tipos de depresión, pueden presentar síntomas similares, como fatiga, apatía, cambios en el apetito, pensamientos suicidas e insomnio o quedarse dormido, pero pueden surgir de mezclas completamente diferentes de factores ambientales y biológicos. Los desequilibrios químicos, los genes, la estructura cerebral y la inflamación podrían desempeñar un papel en diversos grados. “En cinco o 10 años, no estaremos hablando de la depresión como algo unitario”, dijo Sen.

Por lo tanto, para tratar la depresión de manera efectiva, los investigadores médicos pueden necesitar desarrollar una comprensión matizada de las formas en que puede surgir. Nemeroff espera que algún día el estándar de oro para la atención no sea solo un tratamiento, sino un conjunto de herramientas de diagnóstico que puedan determinar el mejor enfoque terapéutico para la depresión de un paciente individual, ya sea terapia cognitiva conductual, cambios en el estilo de vida, neuromodulación, evitar desencadenantes genéticos, terapia de conversación, medicación o alguna combinación de los mismos.

Esa predicción puede frustrar a algunos médicos y desarrolladores de fármacos, ya que es mucho más fácil prescribir una solución única para todos. Pero “apreciar la verdadera y real complejidad de la depresión nos lleva por un camino que, en última instancia, tendrá el mayor impacto”, dijo Krystal. En el pasado, dijo, los psiquiatras clínicos eran como exploradores que aterrizaban en una pequeña isla desconocida, establecían un campamento y se acomodaban. “Y luego descubrimos que existe todo este enorme continente”.