El desarrollo de vacunas de ARNm contra COVID-19 ha mostrado el potencial de los enfoques basados ​​en ARN, generando un entusiasmo e inversión significativos en el campo. Las terapias basadas en ARN ofrecen nuevos tratamientos potenciales para una variedad de enfermedades, aprovechando el papel natural del ARN en la expresión génica y permitiendo la regulación de genes específicos y la síntesis de proteínas. En este blog, exploraremos los tipos de terapias basadas en ARN, sus ventajas y limitaciones, y el estado actual de la investigación en el campo. Pero primero, definamos qué es una molécula de ARN.

El ARN, o ácido ribonucleico, es una molécula estructuralmente similar al ADN, o ácido desoxirribonucleico, pero difiere en algunos aspectos clave. En primer lugar, el ARN suele ser monocatenario, mientras que el ADN es bicatenario. La estructura monocatenaria del ARN le permite plegarse en diferentes configuraciones e interactuar con otras moléculas de una manera más flexible. Esta es la razón por la cual el ARN tiene funciones celulares más diversas en comparación con el ADN, cuya función principal es almacenar y transmitir información genética. Además, el ARN contiene azúcar ribosa, mientras que el ADN contiene desoxirribosa. Esta variación afecta enormemente la estabilidad y la reactividad de estas moléculas, de modo que el ARN es intrínsecamente menos estable y propenso a la degradación por nucleasas. Estas son las principales razones del retraso en el desarrollo de terapias basadas en ARN en comparación con las terapias basadas en ADN. Sin embargo, los investigadores han desarrollado varias estrategias para superar estos problemas, incluido el uso de modificaciones químicas para aumentar la estabilidad y la eficacia de las moléculas de ARN en las células.

Existen varios tipos de enfoques terapéuticos basados ​​en ARN, cada uno con su mecanismo de acción único y sus posibles aplicaciones terapéuticas. Éstas incluyen:

1. Terapia de ARN mensajero (ARNm). Los ARNm son moléculas naturales involucradas en la transferencia de información genética desde el ADN a la maquinaria celular responsable de la síntesis o traducción de proteínas. En las terapias basadas en ARNm, las moléculas de ARNm sintéticas se modifican y se administran a las células para producir proteínas específicas o desencadenar respuestas inmunitarias con fines terapéuticos.
2. ARN de interferencia (ARNi). Este enfoque utiliza un proceso celular natural mediante el cual la expresión génica se silencia o reduce mediante la introducción de pequeñas moléculas de ARN, como pequeños ARN de interferencia (siARN) y microARN (miARN). Después de un procesamiento inicial a través de distintos mecanismos moleculares, estas moléculas se unen a una proteína llamada Argonaute2 (Ago2) para formar el complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC). Luego se unen a su molécula de ARNm complementaria, desencadenando una serie de eventos que finalmente conducen a la degradación del ARNm o a la prevención de la traducción del ARNm en proteínas.
3. Oligonucleótido antisentido (ASO). Los tratamientos basados ​​en ASO utilizan moléculas cortas de ARN sintético (ARN antisentido) que se unen a moléculas de ARN diana específicas. Esta unión puede tener una variedad de consecuencias, incluido el reclutamiento de enzimas celulares para degradar el ARN objetivo (p. ej., RNaseH1) o el bloqueo de la interacción del ARN objetivo con otras moléculas involucradas en su procesamiento o traducción.
4. aptámeros de ARN. Estas son moléculas de ARN que pueden unirse a proteínas diana específicas con alta afinidad y especificidad. Pueden usarse como agentes terapéuticos para inhibir la actividad de proteínas específicas.

Las terapias basadas en ARN ofrecen varias ventajas sobre los fármacos tradicionales de moléculas pequeñas. Las moléculas de ARN son muy específicas y pueden dirigirse a genes o proteínas individuales, lo que permite terapias precisas y dirigidas. Las terapias basadas en ARN también se pueden sintetizar en grandes cantidades y se pueden desarrollar rápidamente, lo que las convierte en una opción atractiva para abordar enfermedades nuevas o emergentes, como lo demuestra el desarrollo sin precedentes de vacunas de ARNm para la pandemia de COVID-19. Sin embargo, las terapias basadas en ARN también enfrentan varios desafíos que deben abordarse para que se conviertan en tratamientos viables. Uno de los desafíos más importantes es la entrega de moléculas de ARN a las células diana. Como se mencionó anteriormente, las moléculas de ARN suelen ser inestables y las nucleasas pueden degradarlas rápidamente, lo que puede limitar su eficacia. Además, las moléculas de ARN suelen ser grandes y tienen carga negativa, lo que dificulta su envío a las células. Las moléculas de ARN también pueden potencialmente desencadenar respuestas inmunitarias en el cuerpo, lo que provoca inflamación y efectos secundarios no deseados. Se han empleado nanopartículas lipídicas (LNP) y/o modificaciones químicas para abordar estos problemas y los esfuerzos de investigación en curso se centran en optimizar los métodos de administración, mejorar la estabilidad y mejorar los perfiles de seguridad de las terapias basadas en ARN.

A pesar de los desafíos, las terapias basadas en ARN se muestran prometedoras en ensayos preclínicos y clínicos. La FDA ha aprobado varias terapias basadas en ARN para el tratamiento de diversas enfermedades, incluidos Onpattro (Patisiran) y Givlaari (Givosiran) basados ​​en ARNi de Alnylam para el tratamiento de la amiloidosis hereditaria por transtiretina y la porfiria hepática aguda, respectivamente. Varias otras terapias basadas en ARN se encuentran actualmente en ensayos clínicos para diversas enfermedades, incluido el cáncer, las infecciones virales y los trastornos genéticos.

Además de Alnylam, existen otras empresas de biotecnología que participan activamente en el desarrollo y avance de las terapias basadas en ARN. Algunos ejemplos notables son Moderna y BioNTech, que desarrollaron las vacunas COVID-19 basadas en ARNm, Spikevax (Elasomeran) y Comirnaty (Tozinameran), respectivamente. Ionis Pharmaceuticals también ha desarrollado fármacos basados ​​en ASO para enfermedades como la atrofia muscular espinal (SMA), el angioedema hereditario (HAE) y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS). Muchas otras empresas biotecnológicas y farmacéuticas, tanto grandes como pequeñas, están invirtiendo en este campo en rápida evolución para aprovechar el potencial del ARN para el desarrollo de terapias innovadoras y dirigidas.

En conclusión, las terapias basadas en ARN representan un campo prometedor y de rápido avance en la medicina. Las propiedades únicas del ARN, como su capacidad para regular la expresión génica, su versatilidad para dirigirse a genes específicos y su potencial para la medicina personalizada, han allanado el camino para el desarrollo de tratamientos innovadores. Las terapias basadas en ARN ofrecen ventajas tales como alta especificidad, potencial para un desarrollo rápido y la capacidad de modular objetivos previamente no farmacables. A pesar del retraso inicial en comparación con las terapias basadas en ADN, se ha logrado un progreso significativo en los últimos años, particularmente con el éxito de las vacunas basadas en ARNm contra COVID-19. La investigación en curso, los avances tecnológicos y las colaboraciones entre la academia, la industria y las agencias reguladoras continuarán impulsando el campo. Las terapias basadas en ARN tienen un enorme potencial para tratar una amplia gama de enfermedades, incluidos los trastornos genéticos, el cáncer y las enfermedades infecciosas, acercándonos a una nueva era de medicina de precisión y mejores resultados para los pacientes.

Referencias

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• Fuente: https://biotech.ucdavis.edu/blog/golden-era-rna-based-therapeutics