Los tumores cerebrales son notoriamente difíciles de tratar. Una de las razones es el desafío que plantea la barrera hematoencefálica, una red de vasos sanguíneos y tejido con células estrechamente espaciadas. La barrera forma un sello hermético para proteger el cerebro de sustancias dañinas, pero también evita que la mayoría de las drogas lleguen al tejido cerebral. Esto limita severamente las terapias que se pueden usar para los tumores cerebrales.

Ahora, un equipo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) dirigido por el ingeniero biomédico del Instituto Sloan Kettering, Daniel Heller, PhD, en colaboración con el Dr. Praveen Raju, MD, PhD, neurólogo pediátrico del Centro Médico Mount Sinai, puede haber encontrado una manera de llevar fármacos a través de la barrera hematoencefálica utilizando nanopartículas -; objetos diminutos con diámetros una milésima parte de un cabello humano. Los investigadores demostraron que este enfoque podría funcionar en modelos de ratón de meduloblastoma, el tumor cerebral pediátrico maligno (canceroso) más común.

Aquí, el Dr. Heller explica cómo este método, publicado el 2 de marzo en Nature Materials, podría mejorar potencialmente el tratamiento del meduloblastoma, otros tumores cerebrales y otras enfermedades cerebrales.

¿Cómo se utilizan las nanopartículas para atacar los tumores a través de la barrera hematoencefálica?

En 2016, mi laboratorio descubrió que una proteína llamada P-selectina es un objetivo especialmente bueno en los vasos sanguíneos del cáncer para dirigir nanopartículas, cargadas con medicamentos, hacia los tumores. La selectina P es abundante en los vasos sanguíneos que alimentan los tumores. Encontramos una sustancia que tiene una afinidad natural por la P-selectina. Se llama fucoidan, un polisacárido (una cadena de moléculas de azúcar) que está ampliamente disponible y se extrae de algas pardas del Mar de Japón. Fucoidan se une a la P-selectina.

En el estudio de 2016, llenamos nanopartículas de fucoidan con diferentes medicamentos contra el cáncer y demostramos que las nanopartículas se unían selectivamente a los sitios del cáncer, incluidos los tumores metastásicos en los pulmones de los ratones. Esto mostró la promesa de apuntar a la P-selectina para tratar el cáncer.

¿De qué manera la focalización de la P-selectina hace que los fármacos atraviesen la barrera hematoencefálica?

Los vasos sanguíneos en la barrera hematoencefálica están revestidos con una capa de células que están empaquetadas muy juntas. Descubrimos que cuando la nanopartícula se une a la P-selectina, desencadena un proceso llamado transcitosis, un mecanismo que transporta una partícula a través de las células que recubren la pared de los vasos sanguíneos. Esto permite que algo dentro del vaso sanguíneo pase a través de la pared del vaso para llegar al tejido cerebral circundante. Descubrimos que podíamos explotar este mecanismo natural para obtener nanopartículas cargadas de fármacos a través de la barrera hematoencefálica, lo que ha sido muy difícil de lograr.

Este podría ser un paso importante para mejorar el tratamiento de los tumores cerebrales y otras enfermedades cerebrales. Las personas han probado diferentes formas de romper la barrera, como usar ultrasonido para perforar pequeños agujeros. Por muchas razones que probablemente sean obvias, estos métodos conllevan riesgos. Pero ahora es posible que tengamos una manera de sortear algunos de estos riesgos.

¿Cómo terminó probando este enfoque en el meduloblastoma?

Un becario de oncología pediátrica que trabajaba en nuestro laboratorio, Hiro Kiguchi, MD, estaba estudiando el uso de estas nanopartículas para los cánceres pediátricos. Presentó nuestro trabajo a científicos y médicos del departamento de pediatría de MSK, y Praveen, que trabajaba aquí en Memorial Sloan Kettering y Weill Cornell Medicine en ese momento, preguntó: "¿Podrían hacer que estas nanopartículas atraviesen la barrera hematoencefálica?". Era escéptico porque, aunque las nanopartículas son pequeñas, son más grandes que los medicamentos o las proteínas, y la barrera es muy estrecha.

Pero resultó que Praveen había desarrollado un modelo de ratón para meduloblastoma. Esto fue ideal para probar nuestra tecnología porque la barrera hematoencefálica está intacta en este modelo, a diferencia de muchos otros modelos de tumores cerebrales, que tienen barreras con fugas. Colaboramos con Praveen, quien es coautor del estudio, para someter este enfoque de nanopartículas a la prueba más dura.

¿Cómo demostraron que las nanopartículas pueden llegar al meduloblastoma en ratones?

Cargamos las nanopartículas con un fármaco llamado vismodegib, que se dirige a la vía de señalización de Sonic hedgehog. Las proteínas hedgehog sónicas juegan un papel importante en la promoción de los cánceres. Vismodegib ya ha sido aprobado para tratar el carcinoma de células basales, el cáncer de piel más común, y el fármaco se ha probado para meduloblastoma y otros tipos de cáncer provocados por las proteínas Sonic hedgehog. Sin embargo, este fármaco provocó efectos secundarios significativos relacionados con los huesos cuando se probó en pacientes pediátricos con meduloblastoma.

Descubrimos que este efecto secundario no ocurre cuando colocamos el medicamento en nanopartículas. Inyectamos nanopartículas cargadas con vismodegib en la vena de la cola de los modelos de ratón con meduloblastoma y las dejamos circular para ver si atravesaba la barrera. Usando imágenes especiales, pudimos ver las partículas acumuladas en el sitio de los tumores de meduloblastoma, donde la P-selectina es prominente, y no en las regiones normales del cerebro u otras partes del cuerpo. Daniel Tylawsky, estudiante de doctorado en nuestro laboratorio, descubrió que las partículas que se dirigen a la selectina P usan la ruta de transporte de transcitosis para cruzar los vasos sanguíneos y llegar a los tumores.

Uso de radiación para aumentar los niveles de P-selectina

Una clave para que este tratamiento sea efectivo es el uso de radiación, que es una terapia estándar tanto para niños como para adultos con tumores cerebrales. La radioterapia aumenta los niveles de P-selectina en los tumores. Esto significa que podemos dirigir la radiación para dar a las nanopartículas más P-selectina para agarrarse al tumor, de modo que más nanopartículas y su carga de fármaco terminen allí. En el caso del meduloblastoma, podríamos administrar la radioterapia en la ubicación específica del cerebro antes de inyectar el fármaco en la vena. Hay muchos casos en los que no queremos que las drogas vayan a otras partes del cerebro incluso si las hacemos cruzar la barrera, por lo que usar radiación nos permite enfocar una droga en el área objetivo.

¿Qué sigue para tratar enfermedades más allá de la barrera hematoencefálica?

1. Probar la tecnología en personas.

Sabemos que el fucoidan es seguro. Puede comprarlo en una tienda naturista y algunas personas afirman que estimula la función inmunológica y reduce la inflamación. La terapia con fucoidan basada en nanopartículas no reemplazaría necesariamente a la cirugía, que sigue siendo el tratamiento estándar para el meduloblastoma. Pero podría mejorar la eficacia de muchas clases de medicamentos contra el cáncer para evitar que el cáncer regrese, permitir el uso de dosis más bajas de radioterapia en el cerebro y también reducir muchos efectos secundarios de los medicamentos.

2. Usar terapias en los cánceres de cerebro que nunca antes se hayan probado.

Actualmente, los pocos medicamentos que se usan para tratar los tumores cerebrales son los que atraviesan la barrera hematoencefálica. Pero ahora, es posible que tengamos una gama mucho más amplia de medicamentos que pueden llegar a los tumores cerebrales de manera efectiva. Según nuestros estudios hasta el momento, parece que no importa qué fármaco pongas dentro de la partícula; podemos conseguir que atraviese la barrera.

3. Tratar otros cánceres cerebrales, metástasis cerebrales y enfermedades cerebrales.
Aunque este enfoque podría usarse primero contra el meduloblastoma, tiene aplicaciones potenciales más amplias. La mayoría de los tumores cerebrales ocurren en adultos, por lo que si la terapia funciona contra otras neoplasias malignas del cerebro, incluido el glioblastoma o las metástasis cerebrales, podría beneficiar a muchas personas. También podríamos usar el enfoque para administrar medicamentos para tratar enfermedades cerebrales no cancerosas.

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• Fuente: https://www.news-medical.net/news/20230303/New-way-to-carry-drugs-across-the-blood-brain-barrier-using-nanoparticles.aspx