A menudo es sutil al principio. Un teléfono perdido. Una palabra olvidada. Una cita perdida. Cuando una persona entra en el consultorio de un médico, preocupada por los signos de olvido o falla cognitiva, los cambios en su cerebro han estado en marcha desde hace mucho tiempo, cambios que aún no sabemos cómo detener o revertir. La enfermedad de Alzheimer, la forma más común de demencia, no tiene cura.

No hay mucho que puedas hacer. No hay tratamientos efectivos. No hay medicina”, dijo Riddhi Patira, un neurólogo del comportamiento en Pensilvania que se especializa en enfermedades neurodegenerativas.

No es así como se suponía que iba a ser la historia.

Hace tres décadas, los científicos pensaron que habían descifrado el misterio médico de las causas de la enfermedad de Alzheimer con una idea conocida como la hipótesis de la cascada amiloide. Acusó a una proteína llamada beta-amiloide de formar placas pegajosas y tóxicas entre las neuronas, matándolas y desencadenando una serie de eventos que hicieron que el cerebro se consumiera.

La hipótesis de la cascada amiloide era simple y "seductoramente convincente", dijo scott pequeño, director del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de la Universidad de Columbia. Y la idea de dirigir fármacos a las placas de amiloide para detener o prevenir el avance de la enfermedad tomó el campo por asalto.

Décadas de trabajo y miles de millones de dólares se destinaron a financiar ensayos clínicos de docenas de compuestos farmacológicos dirigidos a las placas amiloides. Sin embargo, casi ninguno de los ensayos mostró beneficios significativos para los pacientes con la enfermedad.

Es decir, hasta septiembre, cuando los gigantes farmacéuticos Biogen y Eisai anunció que en un ensayo clínico de fase 3, los pacientes que tomaron el fármaco antiamiloide lecanemab mostraron un 27 % menos de deterioro en su salud cognitiva que los pacientes que tomaron un placebo. La semana pasada, las empresas revelaron los datos, ahora publicados en el New England Journal of Medicine, a una audiencia emocionada en una reunión en San Francisco.

Debido a que la enfermedad de Alzheimer progresa a lo largo de 25 años, la esperanza es que el lecanemab, cuando se administre a personas con enfermedad de Alzheimer en etapa temprana, retrase esa progresión, dijo Pablo Aisén, profesor de neurología en la Escuela de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California. Al extender las etapas más leves de la enfermedad, el fármaco podría dar a las personas más años de independencia y más tiempo para administrar sus finanzas antes de ser institucionalizados. “Para mí, eso es realmente importante”, dijo.

Algunos tienen menos esperanzas de que los resultados muestren una diferencia significativa. “No es nada diferente [de] lo que vimos en los ensayos anteriores”, dijo Patira.

"La diferencia clínicamente importante probablemente no esté allí", dijo Eric Larson, profesor de medicina en la Universidad de Washington. En la escala que usaron las empresas para probar la eficacia, calculada a partir de entrevistas con el paciente y sus cuidadores sobre su memoria, juicio y otras funciones cognitivas, sus resultados fueron estadísticamente significativos pero modestos. Y la importancia estadística, lo que significa que los resultados probablemente no se debieron al azar, no siempre equivale a la importancia clínica, dijo Larson. La diferencia en la tasa de disminución, por ejemplo, podría pasar desapercibida para los cuidadores.

Además, los informes de inflamación cerebral en algunos participantes y dos muertes, que las compañías niegan que se deban a la droga, preocupan a algunos sobre la seguridad de la droga. Pero la medicina para el Alzheimer es un campo más acostumbrado a la decepción que al éxito, e incluso el anuncio de Roche de que un segundo fármaco muy esperado, gantenerumab, fracasó en los ensayos clínicos de fase 3 no disminuyó el entusiasmo por la noticia de lecanemab.

¿Significan estos resultados que la hipótesis de la cascada amiloide era correcta?

No necesariamente. Sugiere a algunos investigadores que con más persuasión, apuntar al amiloide aún podría conducir a terapias efectivas. “Estoy emocionado”, dijo rudy tanzi, investigador del Hospital General de Massachusetts. Lecanemab no ofrece un "efecto estelar", reconoció, pero es una "prueba de concepto" que potencialmente podría conducir a medicamentos más efectivos o más efectivos si se toman antes.

Muchos investigadores, sin embargo, no están convencidos. Para ellos, el tamaño del efecto pequeño o inexistente en estos ensayos y en los anteriores sugiere que las placas de amiloide no son la causa de la enfermedad. El amiloide es "más el humo, no el fuego... que sigue haciendo estragos dentro de las neuronas", dijo Small.

No muerto pero insuficiente

Los efectos decepcionantes de lecanemab no sorprendieron ni impresionaron ralph nixon, director de investigación del Centro de Investigación de la Demencia del Instituto Nathan S. Kline de Investigación Psiquiátrica de Nueva York. “Si ese era su objetivo, llegar a este punto para reclamar la victoria de esa hipótesis, entonces está usando la barra más baja posible que se me ocurre”, dijo.

Nixon ha trabajado en las trincheras de la investigación de la enfermedad de Alzheimer desde los primeros días de la hipótesis de la cascada amiloide. Pero ha sido un líder en la exploración de un modelo alternativo de las causas de la demencia de la enfermedad, uno de los muchos otros modelos posibles que se ignoraron en gran medida a favor de la explicación amiloide a pesar de su falta de resultados útiles, según muchos investigadores.

Una serie de hallazgos recientes ha dejado en claro que otros mecanismos pueden ser al menos tan importantes como la cascada amiloide como causas de la enfermedad de Alzheimer. Decir que la hipótesis del amiloide está muerta sería exagerar, dijo donald tejedor, codirector del Krembil Brain Institute de Toronto, pero “diría que la hipótesis del amiloide es insuficiente”.

Los nuevos modelos emergentes de la enfermedad son más complejos que la explicación amiloide, y debido a que aún están tomando forma, aún no está claro cómo algunos de ellos eventualmente se traducirán en terapias. Pero debido a que se enfocan en los mecanismos fundamentales que afectan la salud de las células, lo que se está aprendiendo sobre ellos algún día podría dar sus frutos en nuevos tratamientos para una amplia variedad de problemas médicos, que posiblemente incluyan algunos efectos clave del envejecimiento.

Muchos en el campo, incluidos algunos que aún respaldan la hipótesis de la cascada amiloide, están de acuerdo en que hay una historia más compleja que tiene lugar en los pliegues del cerebro. Si bien estas ideas alternativas alguna vez fueron silenciadas y arrojadas debajo de la alfombra, ahora el campo ha ampliado su atención.

En la pared de la oficina de Nixon cuelga un conjunto de fotos microscópicas enmarcadas, imágenes del cerebro de un paciente con Alzheimer que se tomaron hace casi 30 años en su laboratorio. Nixon señala una mancha púrpura voluminosa en las fotos.

“Vimos las mismas cosas que vimos recientemente… en la década de 1990”, dijo Nixon. Pero debido a ideas preconcebidas sobre las placas amiloides, él y sus colegas no pudieron reconocer las manchas por lo que realmente eran. Incluso si lo hubieran hecho, y si le hubieran dicho a alguien, "nos habrían echado del campo en ese entonces", dijo. “Pude sobrevivir lo suficiente como para que ahora la gente crea”.

Las placas sospechosas

Los científicos que estudian la enfermedad de Alzheimer a menudo aportan una profunda pasión a su trabajo, no solo porque abordan una importante carga de salud, sino porque a menudo afecta de cerca. Ese es ciertamente el caso de Kyle Travaglini, investigadora de Alzheimer en el Instituto Allen para la Ciencia del Cerebro en Seattle.

En un caluroso día de agosto de 2011, cuando Travaglini comenzaba su primer año en la Universidad de California, Los Ángeles, les dio la bienvenida a sus abuelos para una visita universitaria. Cuando era niño, había pasado muchas horas felices caminando con su abuela en el Jardín Japonés de la Amistad de San Diego, por lo que parecía correcto que recorrieran juntos el campus de la UCLA.

Él y sus abuelos pasearon entre los pinos gigantes de la universidad y sus amplias plazas abiertas. Miraron las hermosas fachadas de ladrillo y teja de los edificios construidos en estilo románico. Sus radiantes abuelos le preguntaron sobre todo lo que pasaban. "¿Qué es este edificio?" preguntaría su abuela.

Luego se enfrentaría al mismo edificio y preguntaría de nuevo. Y otra vez.

“Esa gira fue cuando comencé a notar por primera vez que algo estaba realmente mal”, dijo Travaglini. En los años siguientes, su abuela a menudo culpaba de sus olvidos al cansancio. “No creo que ella realmente quisiera que lo viéramos”, dijo. “Fue mucho enmascaramiento”. Eventualmente, su abuela fue diagnosticada con la enfermedad de Alzheimer, al igual que su propia madre y decenas de millones de otras personas en todo el mundo.

Su abuelo inicialmente se resistió a la idea de que tenía la enfermedad de Alzheimer, como suelen hacer los cónyuges de los pacientes, según Patira. Esa negación finalmente se convirtió en frustración porque no había nada que pudieran hacer, dijo Travaglini.

La vejez no garantiza el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, pero es el mayor factor de riesgo. Y a medida que aumenta el promedio de vida global, la enfermedad de Alzheimer perdura como una importante carga para la salud pública y uno de los mayores misterios sin resolver de la medicina moderna.

Comenzando con el deterioro de la memoria y el deterioro cognitivo, la enfermedad finalmente afecta el comportamiento, el habla, la orientación e incluso la capacidad de movimiento de una persona. Debido a que el cerebro humano vivo es complejo y los experimentos en él son en gran medida imposibles, los científicos a menudo tienen que confiar en modelos de roedores de la enfermedad que no siempre se traducen en humanos. Además, los pacientes con la enfermedad de Alzheimer a menudo tienen otros tipos de demencias al mismo tiempo, lo que dificulta descifrar qué está sucediendo exactamente en el cerebro.

Aunque todavía no sabemos qué causa la enfermedad de Alzheimer, nuestro conocimiento sobre la enfermedad ha crecido dramáticamente desde 1898, cuando Emil Redlich, médico de la Segunda Clínica Psiquiátrica de la Universidad de Viena, utilizó por primera vez la palabra "placas" para describir lo que él vio en los cerebros de dos pacientes diagnosticados con "demencia senil". En 1907, el psiquiatra alemán Alois Alzheimer describió la presencia de placas, ovillos y atrofia visualizados mediante una técnica de tinción con plata en el cerebro de Auguste Deter, una mujer que había muerto a la edad de 55 años de “demencia presenil”. Ese mismo año, el psiquiatra checo Oskar Fischer informó de 12 casos de placas, a las que se refirió como "drusen" por la palabra alemana para una cavidad en una roca con un interior revestido de cristales.

Para 1912, Fischer había identificado a docenas de pacientes con demencia con placas y había descrito sus casos con un detalle sin precedentes. Sin embargo, Emil Kraepelin, uno de los fundadores de la psiquiatría moderna y jefe de una clínica psiquiátrica en Munich, Alemania, decretó que la condición se llamaría "enfermedad de Alzheimer". Fischer y sus contribuciones se perdieron durante décadas después de que la Gestapo lo arrestara en 1941 y lo llevaran a una prisión política nazi, donde murió.

Durante las próximas décadas, se filtró más conocimiento sobre la enfermedad, pero siguió siendo un área de interés de nicho. Larson recuerda que cuando era estudiante de medicina en la década de 1970, los investigadores todavía ignoraban la enfermedad de Alzheimer, al igual que el envejecimiento en general. Se aceptaba que cuando uno envejecía dejaba de ser capaz de recordar cosas.

Los “tratamientos” para estas condiciones de la vejez pueden ser angustiosos. “Ataban a las personas en sillas y les daban medicamentos que los empeoraban”, dijo Larson. Todos pensaban que la demencia era solo una consecuencia del envejecimiento.

Sin embargo, todo eso cambió en la década de 1980, cuando una serie de artículos establecieron el hallazgo crítico de que los cerebros de pacientes ancianos con demencia y los cerebros de pacientes más jóvenes con demencia presenil tenían el mismo aspecto. Los médicos e investigadores se dieron cuenta de que la demencia podría no ser solo una consecuencia de la vejez, sino una enfermedad discreta y potencialmente tratable. Entonces la atención comenzó a llover. “El campo ha estado estallando por las costuras durante décadas”, dijo Larson.

Al principio, había muchas teorías vagas e imposibles de comprobar sobre lo que podría estar causando la enfermedad de Alzheimer, que iban desde la exposición a virus y aluminio hasta toxinas ambientales y una idea nebulosa llamada "envejecimiento acelerado". Un punto de inflexión llegó en 1984, cuando George Glenner y Caine Wong de la Universidad de California en San Diego descubrieron que las placas en la enfermedad de Alzheimer y las placas en los cerebros de las personas con síndrome de Down (el trastorno cromosómico trisomía 21) estaban hechas de misma proteína beta-amiloide. La formación de placas amiloides en el síndrome de Down fue impulsada genéticamente, entonces, ¿eso podría significar que lo mismo ocurría con la enfermedad de Alzheimer?

No estaba claro de dónde procedía esta beta-amiloide. Tal vez fue liberado por las propias neuronas, o tal vez vino de otra parte del cuerpo y se infiltró en el cerebro a través de la sangre. Pero, de repente, los investigadores encontraron un probable sospechoso a quien culpar por la neurodegeneración que siguió.

El artículo de Glenner y Wong llamó la atención sobre la idea de que el amiloide podría ser una causa fundamental del Alzheimer. Pero se necesitó un hallazgo genético fundamental de Juan Hardyen el laboratorio de St. Mary's Hospital Medical School en Londres para electrificar a la comunidad de investigación.

La maldición sobre la familia 23

Comenzó una noche en 1987, cuando Hardy estaba revisando una pila de cartas en su escritorio. Debido a que había estado tratando de descubrir mutaciones genéticas que podrían conducir a la enfermedad de Alzheimer, él y su equipo publicaron un anuncio en un boletín de la Sociedad de Alzheimer, buscando la ayuda de familias en las que más de una persona había desarrollado la enfermedad. Las cartas habían llegado en respuesta. Hardy comenzó a leer desde la parte superior de la pila, pero la primera carta que recibió el equipo, la que cambió todo, estaba en la parte inferior.

“Yo… creo que mi familia podría ser útil”, decía la carta de Carol Jennings, una maestra de escuela en Nottingham. El padre de Jennings y varias de sus tías y tíos habían sido diagnosticados con la enfermedad de Alzheimer a mediados de los 50. Los investigadores enviaron a una enfermera a recolectar muestras de sangre de Jennings y sus parientes, a quienes Hardy anonimizó en su trabajo como Familia 23 (porque la carta de Jennings fue la número 23 que leyó). Durante los años siguientes, secuenciaron los genes de la familia en busca de una mutación compartida que pudiera ser la piedra de Rosetta para comprender la afección.

El 20 de noviembre de 1990, Hardy y sus compañeros de equipo estaban en la oficina de su laboratorio, escuchando a su colega. Marie-Christine Chartier-Harlin describir los últimos resultados de su secuenciación genética. “Tan pronto como encontró la mutación, supimos lo que significaba”, dijo Hardy. La familia de Jennings tenía una mutación en el gen de la proteína precursora amiloide (APP), que los investigadores habían aislado por primera vez solo unos años antes. Como sugiere su nombre, APP es la molécula que las enzimas descomponen para formar beta-amiloide; la mutación provocó una sobreproducción del amiloide.

Hardy corrió a casa ese día y recuerda haberle dicho a su esposa, que estaba amamantando a su primer hijo mientras escuchaba sus noticias, que lo que acababan de encontrar “iba a cambiar nuestras vidas”.

Unos meses más tarde, alrededor de Navidad, Hardy y su equipo organizaron una conferencia en la clínica geriátrica de un hospital en Nottingham para presentar sus hallazgos a Jennings y su familia. Hardy recuerda que había una hermana que decía: "Gracias a Dios, me ha extrañado". Pero era obvio para Hardy después de pasar un poco de tiempo con ella que no lo había hecho; todos los demás miembros de la familia ya sabían que ella también tenía la enfermedad.

La familia de Jennings era moderadamente religiosa, dijo Hardy. Seguían diciendo que tal vez fueron elegidos para ayudar en la investigación. Estaban angustiados pero orgullosos de lo que habían contribuido, como debería ser, dijo Hardy.

El siguiente febrero, Hardy y su equipo publicó sus resultados in Naturaleza, dando pistas en el mundo a la APP mutación y su significado. La forma de la enfermedad de Alzheimer que tiene la familia Jennings es rara y afecta solo a unas 600 familias en todo el mundo. Las personas con un padre portador de la mutación tienen un 50 % de posibilidades de heredarla y desarrollar la afección; si lo hacen, es casi seguro que la desarrollen antes de los 65 años.

Nadie sabía hasta qué punto podrían llegar las similitudes entre el tipo de enfermedad de Alzheimer hereditaria de Jennings y la forma mucho más común de inicio tardío que generalmente ocurre después de los 65 años. Aún así, el descubrimiento fue sugerente.

Al año siguiente, durante un largo fin de semana, Hardy y su colega Gerald Higgins escribieron una perspectiva histórica que utilizó por primera vez el término “hipótesis de la cascada amiloide”. “Escribí lo que pensé que era un artículo simple que decía, básicamente, si el amiloide causa la enfermedad en este caso, tal vez el amiloide sea la causa en todos los casos”, dijo Hardy. “Acabo de escribirlo, lo envié a Ciencia: y lo tomaron sin ningún cambio”. No previó cuán popular se volvería: ahora ha sido citado más de 10,000 veces. Este y una revisión anterior publicada por dennis selkoe, investigador de la Facultad de Medicina de Harvard y del Hospital Brigham and Women's de Boston, se convirtieron en documentos fundamentales para la nueva hipótesis de la cascada de amiloide.

Mirando hacia atrás en esos primeros días, "pensé que las terapias anti-amiloide serían como una bala mágica", dijo Hardy. “Ciertamente no pienso eso ahora. No creo que nadie piense eso”.

Bolsas de ácido con fugas

Los investigadores pronto comenzaron a acudir en masa a la belleza y la simplicidad de la hipótesis de la cascada amiloide, y comenzó a surgir un objetivo colectivo de atacar las placas y deshacerse de ellas como un remedio para el Alzheimer.

A principios de la década de 1990, el campo se volvió “monolítico en su forma de pensar”, dijo Nixon. Pero él y algunos otros no estaban convencidos. La idea de que el amiloide mataba las neuronas solo después de que se secretaba y formaba depósitos entre las células tenía menos sentido para él que la posibilidad de que el amiloide se acumulara dentro de las neuronas y las matara antes de liberarse.

Nixon estaba siguiendo el hilo de una teoría diferente en la Escuela de Medicina de Harvard. En ese momento, Harvard tenía uno de los primeros bancos de cerebros de la nación. Cuando alguien moría y donaba su cerebro a la ciencia, se cortaba en rodajas y se congelaba a menos 80 grados centígrados para su posterior examen. “Fue una operación enorme”, dijo Nixon, y que convirtió a Harvard en un centro para la investigación del Alzheimer.

Un día, Nixon encendió un microscopio y apuntó a un trozo de cerebro teñido con anticuerpos contra ciertas enzimas. A través de la luz del microscopio pudo ver que los anticuerpos se estaban congregando en placas fuera de las células. Fue inmensamente sorprendente: las enzimas en cuestión generalmente solo se veían en los orgánulos llamados lisosomas. “Eso nos sugirió que el lisosoma era anormal y estaba filtrando estas enzimas”, dijo Nixon.

El bioquímico belga cristian de duve, que descubrió los lisosomas en la década de 1950, a veces se refería a ellos como "bolsas suicidas" porque son fundamentales en un proceso vital (pero en ese momento poco conocido) llamado autofagia ("autocomerse"). Los lisosomas son vesículas de membrana que contienen una mezcla ácida de enzimas que descomponen moléculas obsoletas, orgánulos y cualquier otra cosa que la célula ya no necesite, incluidas proteínas mal plegadas y patógenos potencialmente dañinos. La autofagia es un proceso esencial, pero es especialmente crítico para las neuronas porque, a diferencia de casi todas las demás células del cuerpo, las neuronas maduras no se dividen ni se reemplazan a sí mismas. Deben ser capaces de sobrevivir durante toda la vida.

¿Estaban partes de las neuronas adyacentes degenerando y filtrando las enzimas? ¿Se estaban desmoronando las neuronas por completo? Fuera lo que fuera lo que estaba pasando, insinuaba que las placas no eran simplemente productos de la acumulación de amiloide en el espacio entre las neuronas y las mataba. Algo podría estar yendo mal dentro de las propias neuronas, tal vez incluso antes de que se formaran las placas.

Pero Selkoe y otros colegas de Harvard no compartían el entusiasmo de Nixon por los hallazgos lisosomales. No eran hostiles a la idea, y todos se mantuvieron colegiados. Nixon incluso formó parte del comité de tesis de Tanzi, quien había nombrado al APP gen y fue uno de los primeros en aislarlo, y quien se había convertido en un ferviente defensor de la hipótesis de la cascada amiloide.

“Todas estas personas eran amigos. … Simplemente teníamos puntos de vista diferentes”, dijo Nixon. Él recuerda que lo felicitaron por el trabajo bien hecho pero con un trasfondo, dijo, de que “personalmente no creemos que sea tan relevante para el Alzheimer como la historia de la beta-amiloide. Y francamente no nos importa”.

No se permiten alternativas

Nixon no fue el único que fomentó alternativas a la hipótesis de la cascada amiloide. Algunos investigadores pensaron que la respuesta podría estar en los ovillos de tau: haces anormales de proteínas dentro de las neuronas que también son características de la enfermedad de Alzheimer e incluso están más estrechamente relacionados con los síntomas cognitivos que las placas amiloides. Otros pensaron que la actividad inmunitaria excesiva o fuera de lugar podría estar inflamando y dañando el delicado tejido neural. Otros comenzaron a sospechar disfunciones en el metabolismo del colesterol o en las mitocondrias que alimentan las neuronas.

Pero a pesar de la variedad de teorías alternativas, a fines de la década de 1990, la hipótesis de la cascada de amiloide era claramente la favorita del establecimiento de investigación biomédica. Las agencias de financiación y las compañías farmacéuticas estaban comenzando a invertir miles de millones en el desarrollo de tratamientos y ensayos clínicos anti-amiloide. Al menos en términos de financiamiento relativo, las alternativas fueron barridas debajo de la alfombra.

Vale la pena considerar por qué. Aunque los principales elementos de la hipótesis del amiloide seguían siendo una cifra, como de dónde procedía el amiloide y cómo mataba las neuronas, la idea era, en cierto modo, gloriosamente específica. Señalaba una molécula; apuntaba a un gen; apuntó a una estrategia: deshacerse de estas placas para detener la enfermedad. A todos los desesperados por acabar con la miseria del flagelo del Alzheimer, al menos ofrecía un plan de acción.

Por el contrario, otras teorías todavía eran relativamente informes (en gran parte porque no habían recibido tanta atención). Enfrentados a la elección de buscar curas basadas en amiloide o buscar algo nebuloso, algo más que amiloide, las comunidades médica y farmacéutica tomaron lo que parecía ser la elección racional.

"Hubo una especie de competencia darwiniana de ideas sobre cuáles se van a probar", dijo Hardy, "y ganó la hipótesis del amiloide".

Entre 2002 y 2012, el 48% de los fármacos contra el Alzheimer en desarrollo y el 65.6% de los ensayos clínicos se centraron en la beta-amiloide. Solo el 9% de los medicamentos estaban dirigidos a los ovillos de tau, los únicos objetivos además del amiloide que se consideraban posibles causas de la enfermedad. El resto de los candidatos a fármacos tenían como objetivo proteger a las neuronas de la degeneración para amortiguar los efectos de la enfermedad una vez iniciada. Las alternativas a la hipótesis de la cascada amiloide apenas aparecían en la imagen.

Si tan solo los medicamentos enfocados en amiloides hubieran funcionado.

Drogas y esperanzas frustradas

No pasó mucho tiempo para que los resultados decepcionantes comenzaran a llegar a partir de los ensayos con medicamentos y las pruebas experimentales de la hipótesis del amiloide. En 1999, la compañía farmacéutica Elan creó una vacuna destinada a entrenar el sistema inmunológico para atacar la proteína amiloide. Sin embargo, la compañía detuvo el ensayo en 2002 porque algunos pacientes que recibieron la vacuna desarrollaron una inflamación cerebral peligrosa.

En los años siguientes, varias empresas probaron los efectos de los anticuerpos sintéticos contra el amiloide y descubrieron que no provocaban cambios en la cognición de los pacientes de Alzheimer que los recibían. Otros ensayos de fármacos apuntaron a las enzimas que escindían la beta amiloide de la proteína APP original, y algunos intentaron eliminar las placas existentes en los cerebros de los pacientes. Ninguno de estos funcionó como se esperaba.

Para 2017, 146 candidatos a fármacos para tratar la enfermedad de Alzheimer se habían considerado fallidos. Solo cuatro medicamentos habían sido aprobados y trataban los síntomas de la enfermedad, no su patología subyacente. Los resultados fueron tan decepcionantes que en 2018, Pfizer se retiró de la investigación sobre el Alzheimer.

Un reporte de una estrategia SEO para aparecer en las búsquedas de Google. que comparó los resultados de 14 de los principales ensayos confirmó que la reducción del amiloide extracelular no mejoró mucho la cognición. También hubo fallas en los ensayos que se centraron en objetivos distintos del amiloide, como la inflamación y el colesterol, aunque hubo muchos menos ensayos para estas alternativas y, por lo tanto, muchos menos fracasos.

"Fue tan triste", dijo Jessica Young, profesor asociado de la Universidad de Washington. Mientras estudiaba, primero en biología celular, luego en neurobiología y, finalmente, en investigación específica sobre el Alzheimer, observó cómo fallaba un ensayo clínico tras otro. Fue "desalentador para los científicos más jóvenes que realmente querían intentar marcar la diferencia", dijo. “Como, ¿cómo superamos esto? No funciona."

Sin embargo, hubo un breve punto brillante. En 2016, un ensayo inicial de aducanumab, un fármaco desarrollado por Biogen, se mostró prometedor para reducir las placas amiloides y retrasar el deterioro cognitivo de los pacientes con Alzheimer, según los autores. reportado en Naturaleza.

Pero en 2019, Biogen cerró su ensayo clínico de fase 3 y dijo que aducanumab no funcionaba. Al año siguiente, después de volver a analizar los datos y concluir que, después de todo, aducanumab funcionó en uno de los ensayos (de manera modesta, en un subconjunto de pacientes), Biogen solicitó la aprobación del medicamento a la Administración de Alimentos y Medicamentos.

La FDA aprobó aducanumab en 2021 a pesar de las objeciones de sus asesores científicos, quienes argumentaron que sus beneficios parecían demasiado marginales para superar sus riesgos. Incluso varios investigadores que eran leales a la hipótesis del amiloide se enfurecieron por la decisión. Medicare decidió no cubrir el costo del medicamento, por lo que las únicas personas que toman aducanumab están en ensayos clínicos o pueden pagarlo de su bolsillo. Después de tres décadas de investigación mundial centrada principalmente en la hipótesis del amiloide, aducanumab es el único fármaco aprobado que apunta a la neurobiología subyacente para retrasar la progresión de la enfermedad.

“Puedes tener la hipótesis más hermosa, pero si no funciona con eficacia terapéutica, entonces no vale nada”, dijo Nixon.

"Solo un experimento más"

Por supuesto, los fracasos de los ensayos clínicos no significan necesariamente que la ciencia en la que se basan no sea válida. De hecho, los partidarios de la hipótesis del amiloide a menudo han argumentado que muchas de las terapias intentadas podrían haber fallado porque los pacientes inscritos en los ensayos no recibieron los medicamentos antiamiloides lo suficientemente temprano en la progresión de su enfermedad.

El problema con esa defensa es que, dado que nadie sabe con certeza qué causa la enfermedad de Alzheimer, no hay forma de saber cuán tempranas deben ser las intervenciones. Los factores de riesgo pueden surgir cuando tiene 50 años o cuando tiene 15. Si ocurren muy temprano en la vida, ¿son causas definitivas de una condición que ocurre décadas después? ¿Y qué tan útil puede ser un tratamiento potencial si necesita ser prescrito tan temprano?

“La hipótesis del amiloide ha evolucionado con el tiempo, de modo que cada vez que hay un nuevo conjunto de hallazgos que cuestiona algún aspecto, se transforma en una hipótesis diferente”, dijo Nixon. Pero la premisa fundamental, que las placas amiloides extracelulares son el desencadenante de todas las demás patologías, se ha mantenido igual.

Para Small, un investigador que trabaja en teorías alternativas, algunos de los partidarios de la cascada amiloide que continúan conteniendo la respiración por resultados alentadores han “pasado de ser científicos desapasionados a ser un poco más ideológicos y religiosos”, dijo. “Están en este tipo de mundo autocumplido de siempre 'solo un experimento más'. No tiene sentido científico”.

Además, Small señala que mientras los ensayos de medicamentos fracasaban, los nuevos hallazgos científicos también estaban abriendo brechas en la hipótesis fundamental. Los estudios de neuroimagen, por ejemplo, estaban confirmando los hallazgos de autopsias anteriores de que algunas personas que murieron con grandes depósitos de amiloide en el cerebro nunca sufrieron demencia u otros problemas cognitivos.

Los fracasos también dan más importancia a un "desajuste anatómico" que el Alzheimer señaló Hace más de cien años: las dos regiones del cerebro donde comienza la patología neuronal de la enfermedad de Alzheimer, el hipocampo y la corteza entorrinal cercana, generalmente muestran la menor acumulación de placas amiloides. En cambio, las placas de amiloide primero se depositan en la corteza frontal, que se involucra en las etapas posteriores de la enfermedad y no muestra mucha muerte celular, dijo Small. Pueden pasar décadas entre la primera aparición de depósitos de amiloide y tau y la muerte neuronal y el deterioro cognitivo observados en la enfermedad, lo que plantea interrogantes sobre la conexión causal entre ellos.

La hipótesis recibió otro golpe en julio pasado cuando un artículo bomba in Ciencia: reveló que los datos en el influyente 2006 Naturaleza Es posible que se haya inventado la vinculación de las placas amiloides con los síntomas cognitivos de la enfermedad de Alzheimer. La conexión reivindicada por el artículo había convencido a muchos investigadores de seguir investigando las teorías de amiloide en ese momento. Para muchos de ellos, la nueva exposición creó una "gran mella" en la teoría amiloide, dijo Patira.

Aisén reconoce que la ciencia debe alentar a los investigadores a adoptar enfoques diferentes. “Pero, por supuesto, en la medicina académica y en la ciencia comercial, todo el mundo depende mucho del resultado”, dijo. “Las carreras dependen de la respuesta”.

Y había mucho en juego en la hipótesis amiloide. Se tarda en promedio más de una década y $ 5.7 mil millones para desarrollar un solo medicamento para la enfermedad de Alzheimer. “Las compañías farmacéuticas no se avergüenzan de decir que han invertido muchos miles de millones de dólares en esto”, dijo Nixon.

Tal vez debido a esos grandes compromisos y al hecho de que la hipótesis del amiloide estuvo cerca de atraer la atención del público, algunos investigadores enfrentaron presiones para aceptarla incluso después de que su historial fallido fuera claro.

Cuando Travaglini era un estudiante graduado de primer año en la Universidad de Stanford en 2015, se sintió atraído por la investigación del Alzheimer como enfoque para su tesis doctoral. Parecía una elección natural: a su abuela le habían diagnosticado oficialmente la enfermedad y él ya había pasado decenas de horas buscando en la literatura médica información que pudiera ayudarla. Buscó el consejo de dos profesores que estaban enseñando una clase de biología celular que él estaba tomando.

“Dijeron, 'Ni siquiera enfoques tu proyecto de clase en eso'”, dijo Travaglini. Le aseguraron que el Alzheimer básicamente ya estaba solucionado. “Va a ser amiloide”, recuerda que dijeron. “Habrá medicamentos antiamiloides que funcionarán en los próximos dos o tres años. No te preocupes por eso.

Travaglini luego acudió a un tercer profesor que también le dijo que se mantuviera alejado del Alzheimer, no porque fuera a resolverse sino porque “es demasiado complicado”. Aborde el Parkinson en su lugar, dijo el profesor: Los científicos tenían una idea mucho mejor de esa enfermedad, y era un problema mucho más simple.

Travaglini dejó de lado sus planes de trabajar en la enfermedad de Alzheimer y en su lugar hizo su tesis sobre el mapeo del pulmón.

Los investigadores que ya estaban comprometidos con los enfoques no amiloides para el Alzheimer dicen que encontraron mucha resistencia. Hubo muchas personas que “sufrieron bajo el yugo de la gente amiloide”, dijo Small. No podían obtener subvenciones ni financiación y, en general, estaban desanimados de seguir las teorías que realmente querían seguir.

“Fue frustrante tratar de publicar diferentes historias”, dijo Weaver. Ha sido “una lucha cuesta arriba” obtener fondos para su trabajo sin amiloide.

Cuándo George Perry, profesor de la Universidad de Texas, San Antonio, expuso sus teorías de que el amiloide provenía del interior de las neuronas, "todo el mundo lo odiaba", dijo. “Descontinué el trabajo porque no pude obtener fondos para ello”.

"No hay una gran conspiración ni nada" para prohibir enfoques alternativos, dijo Rick Livesey, profesor de biología de células madre en el University College London. Pero señala que "hay algunos problemas en torno a la innovación en la investigación de la demencia".

En 2016, Christian Behl, profesor de bioquímica en el Centro Médico Universitario de la Universidad Johannes Gutenberg de Mainz en Alemania, dio el paso audaz de organizar una reunión llamada "Más allá del amiloide", una discusión abierta de nuevas ideas sobre las causas de la enfermedad de Alzheimer. “Personalmente, recibí bastantes críticas de diferentes colegas de los campos amiloides a los que no les gustó la idea de realizar una reunión de este tipo”, dijo.

Endosomas agrandados

A pesar de los obstáculos, algunas investigaciones de la cascada no amiloide lograron un progreso histórico a principios de la década de 2000. En particular, un hallazgo crítico alrededor del cambio de milenio revitalizó el interés en la explicación lisosomal.

Anne Cataldo, becaria postdoctoral en el laboratorio de Nixon, estaba estudiando las propiedades de los orgánulos llamados endosomas en los cerebros donados de Harvard. Los endosomas son una red altamente dinámica de vesículas que se asientan debajo de la membrana celular y ayudan a los lisosomas. Su trabajo es tomar proteínas y otros materiales del exterior de la célula, clasificarlos y enviarlos a donde deben ir, a veces a los lisosomas para la autofagia. (Piense en los endosomas como una versión celular de FedEx, dijo Young).

Cataldo notó que en los cerebros de los pacientes de Alzheimer, los endosomas de las neuronas eran anormalmente grandes, como si los endosomas estuvieran luchando para procesar las proteínas que estaban recogiendo. Si las moléculas destinadas a la destrucción no se etiquetan, reciclan o envían correctamente, esa interrupción de la vía endosomal-lisosomal puede desencadenar una cascada de problemas tanto dentro como fuera de las células. (Imagine paquetes sin clasificar y sin entregar que se acumulan en la flota de camiones de FedEx).

El agrandamiento del endosoma podría haber parecido solo una consecuencia del aumento de la patología cerebral excepto por dos puntos importantes: no sucedió en los cerebros de las personas con otras enfermedades neurodegenerativas que examinaron, solo el Alzheimer. Y el agrandamiento comenzó a ocurrir antes de que se depositaran las placas amiloides.

“Ese hallazgo fue muy fundamental”, dijo Nixon.

Además, Cataldo demostró que los endosomas estaban agrandados en personas que aún no tenían síntomas de Alzheimer pero que portaban una mutación, APOE4, que afectó la forma en que su cuerpo maneja el colesterol. APOE4 es el factor de riesgo genético más significativo jamás encontrado para el Alzheimer de inicio tardío. (Es la mutación que el actor Chris Hemsworth, famoso por interpretar al superhéroe de la película Thor, descubrió recientemente que porta). Las personas que tienen una copia de APOE4 tienen un riesgo elevado de dos a tres veces de desarrollar la enfermedad de Alzheimer; las personas como Hemsworth que tienen dos copias tienen un riesgo elevado de ocho a doce veces.

Cataldo, Nixon y sus colegas publicó sus hallazgos en 2000. Desde entonces, la evidencia ha implicado alteraciones lisosomales en problemas que van desde enfermedades neurodegenerativas hasta "enfermedades de almacenamiento lisosomal", en las que las moléculas tóxicas se acumulan en los lisosomas en lugar de descomponerse. También se descubrió que cuando la APP se escinde para producir beta-amiloide en las neuronas, ocurre dentro de sus endosomas. Y los estudios han demostrado que el sistema endosomal-lisosomal rutinariamente comienza a ralentizarse y funcionar mal en las células que envejecen, un hecho que ha convertido a estos orgánulos en temas candentes para la investigación de la longevidad.

Cataldo murió en 2009 y el trabajo sobre endosomas en el laboratorio de Nixon y con sus colaboradores se estancó. Pero Small y su equipo estaban metidos hasta las rodillas en esta área de investigación en ese momento. En 2005, ellos evidencia encontrada que en ciertos endosomas, un complejo de proteínas conocido como retrómero podría estar funcionando mal en la enfermedad de Alzheimer y desencadenando atascos de tráfico endosomal que hacen que el amiloide se acumule en las neuronas.

El poder persuasivo de la genética

Así como los experimentos genéticos en el laboratorio de Hardy y otros primero ayudaron a impulsar la hipótesis de la cascada amiloide, la genética hizo algo similar para las hipótesis alternativas en los últimos 15 años. “La genética definitivamente se ve como el ancla para que las personas intenten dar sentido a las cosas”, dijo Livesey.

A partir de 2007, estudios estadísticos masivos del genoma identificaron docenas de nuevos riesgos genéticos para la enfermedad de Alzheimer. Estos genes eran generalmente mucho más débiles en sus efectos que APOE4, pero todos aumentaron la probabilidad de que alguien pudiera desarrollar la enfermedad de Alzheimer. También conectaron directamente las formas de aparición tardía de la enfermedad con múltiples vías bioquímicas en las células, incluido el sistema inmunitario, el metabolismo del colesterol y el sistema endosomal-lisosomal. Muchos de estos genes también estuvieron entre los primeros en activarse en la enfermedad de Alzheimer. Estos descubrimientos fueron cuando otros comenzaron a creer que "esto es significativo", dijo Nixon.

La hipótesis endosomal-lisosomal no solo se estaba volviendo más concreta; parecía cada vez más probable que fuera una pieza esencial del rompecabezas de la enfermedad de Alzheimer.

Los partidarios de la hipótesis de la cascada amiloide, sin embargo, todavía creen que la genética está de su lado. Los únicos tres genes que se sabe que causan directamente la enfermedad de Alzheimer, en lugar de solo aumentar el riesgo de padecerlo, son las proteínas APP (la pesadilla de la familia Jennings), la presenilina 1 y la presenilina 2, y las mutaciones en los tres causan acumulaciones de amiloide .

“Cualquiera que mire eso y diga que el amiloide no es causante simplemente está escondiendo la cabeza en el suelo o está siendo falso”, dijo Tanzi. “La genética te hará libre”.

Pero los estudios también han sugerido que esos genes podrían estar involucrados de maneras que no dependen de la hipótesis del amiloide. Por ejemplo, en 2010, Nixon y su equipo reportaron que las mutaciones en la presenilina 1 interrumpieron la función lisosomal. La evidencia también sugirió que los tres genes causales están involucrados en hacer que los endosomas se hinchen.

Los debates sobre el significado de los hallazgos aún son feroces, pero muchos investigadores en el campo del Alzheimer sienten un estruendo bajo sus pies a medida que el campo cambia hacia la idea de que "el amiloide no es poco importante, pero no es lo único", dijo Nixon. "Ahora hay una cantidad suficiente de personas [a bordo] que creo que el mensaje es: 'Haz lo tuyo ahora'".

Flores de demencia

En el escritorio de Nixon hay una copia de la edición de junio de Nature Neuroscience, y al lado una taza que tiene impresa la portada del número, que le entregó el autor principal del estudio.

En la portada de ese número, Nixon y su equipo informaron una de las pruebas más poderosas hasta el momento de que la versión simple de la hipótesis amiloide es incorrecta y que algo más profundo dentro de las neuronas está funcionando mal. Si sus hallazgos en ratones y un puñado de tejidos humanos son ciertos en los estudios de seguimiento, podrían cambiar de manera crítica nuestra comprensión de los orígenes de la enfermedad de Alzheimer.

Usando una nueva sonda, marcaron con fluorescencia los lisosomas involucrados en la autofagia en ratones que habían sido inducidos genéticamente para desarrollar la enfermedad de Alzheimer. La sonda permitió a los investigadores observar el progreso de la enfermedad en ratones vivos bajo un microscopio confocal gigante. La primera de las micrografías resultantes fue “la imagen más espectacular que jamás hayamos recopilado”, dijo Nixon. “Estaba tan fuera del ámbito de todo lo que había visto”. Mostró estructuras en el cerebro que parecían flores.

Estas “flores” resultaron ser neuronas repletas de acumulaciones tóxicas de proteínas y moléculas. Después de un concurso entre los miembros del equipo, el equipo decidió nombrar estas neuronas "PANTHOS", de la palabra griega antigua para flor (ánthos) con una "p" añadida para veneno.

El trabajo posterior reveló que las neuronas PANTHOS eran productos de la autofagia que salió mal. Normalmente, en la autofagia, los lisosomas altamente ácidos que transportan enzimas digestivas se fusionan con vesículas que transportan desechos. La fusión da como resultado una estructura conocida como autolisosoma, en la que los desechos se digieren y luego se reciclan en la célula. En ratones con Alzheimer, sin embargo, los autolisosomas se hinchaban con acumulaciones de beta-amiloide y otras proteínas de desecho. Los lisosomas y los autolisosomas no eran lo suficientemente ácidos para que las enzimas digirieran los desechos.

Las neuronas siguieron produciendo más y más autolisosomas, cada uno de los cuales se hizo más y más grande. Pronto estaban hurgando en la membrana celular, empujándola hacia afuera para formar los "pétalos" de las formas de flores que Nixon había visto. Los autolisosomas hinchados también se acumularon en el centro de la neurona, fusionándose con los orgánulos allí y formando montones de fibrillas amiloides que comenzaron a parecerse a placas.

Eventualmente, los autolisosomas estallaron y liberaron sus enzimas tóxicas, dañando y matando lentamente a la célula. El contenido de la célula muerta luego se filtró al espacio circundante y comenzó a envenenar las células cercanas, que a su vez también se convirtieron en neuronas PANTHOS antes de explotar. Microglia, células que son parte del sistema inmunológico del cerebro, se abalanzaron para limpiar el desorden, pero en el proceso también comenzaron a dañar las neuronas cercanas.

Nixon y sus colaboradores también se dieron cuenta de algo más: con los métodos tradicionales de tinción y obtención de imágenes, las masas de proteínas que se acumulan en los autolisosomas dentro de las neuronas PANTHOS se habrían visto exactamente como las clásicas placas de amiloide fuera de las células. Las placas amiloides extracelulares no estaban matando las células, porque las células ya estaban muertas.

Su descubrimiento implicaba que las terapias antiamiloides serían inútiles. “Es como tratar de curar una enfermedad en alguien que está enterrado en el cementerio”, dijo Nixon. “Quitar la placa es quitar la lápida”.

Debido a que sus hallazgos iniciales fueron en ratones, el equipo buscó neuronas PANTHOS similares en muestras humanas. Sabiendo qué buscar, los encontraron fácilmente. Sentado a los controles del microscopio confocal que llenaba la mitad de una habitación oscura y polvorienta en el laboratorio de Nixon, el científico investigador Felipe Stavrides alternó el campo de enfoque hacia arriba y hacia abajo sobre una de las muestras de cerebro humano con Alzheimer. Estallidos brillantes de los verdes, rojos y azules de las "flores" venenosas llenaron la pantalla del microscopio.

“Es realmente un documento muy interesante y un paso más cerca de la causa”, dijo charlotte teunissen, profesor de neuroquímica en los Centros Médicos de la Universidad de Ámsterdam. Comprender los mecanismos de las interrupciones tempranas en la enfermedad de Alzheimer podría ayudar no solo a desarrollar fármacos, sino también a identificar biomarcadores, añadió. El documento "fue excepcional", dijo Perry.

La gente ha debatido durante mucho tiempo qué forma de amiloide es más tóxica y dónde causa más daño, y este estudio proporcionó amplia evidencia de que el amiloide intracelular puede desempeñar un papel importante en la enfermedad, dijo Aisen. Lo que podría ser interesante ahora, dijo, sería que los neuropatólogos verifiquen con qué frecuencia y extensión aparecen estas anomalías en los cerebros con Alzheimer. Para la investigación de la terapia con medicamentos, cree que ahora hay "razones de más para continuar explorando moléculas pequeñas que pueden penetrar en la célula e inhibir las enzimas que generan la beta-amiloide".

Desde que se publicó el artículo de PANTHOS, Nixon y su equipo pueden haber descubierto por qué los lisosomas en los pacientes de Alzheimer no se acidifican adecuadamente. Cuando la APP se digiere en el endosoma, uno de los subproductos es beta-amiloide, pero otro es una proteína llamada beta-CTF. Demasiado beta-CTF inhibe el sistema de acidificación del lisosoma. Por lo tanto, Beta-CTF podría ser otro objetivo potencial importante para el desarrollo de fármacos que generalmente se ha ignorado, dijo Nixon.

Todas las partes del elefante

Una semana después de publicar el artículo PANTHOS, Nixon y varios otros investigadores recibieron el Premio Oskar Fischer, un premio otorgado en la Universidad de Texas en San Antonio por ideas novedosas que miran más allá de las teorías prevalecientes sobre la enfermedad de Alzheimer.

El premio originalmente estaba destinado a ser para la persona que dio con la explicación más completa de las causas de la enfermedad de Alzheimer. Pero los fundadores eventualmente la dividieron en múltiples premios “porque es imposible capturar cada aspecto diferente” de una enfermedad tan compleja, dijo Nixon.

Nixon ganó por su descripción de los problemas en la capacidad de los endosomas para traficar proteínas y los lisosomas para eliminar proteínas. Otros ganaron por su trabajo sobre anormalidades en el metabolismo del colesterol, mitocondrias, células madre neurales e identidades neuronales.

La secuencia hipotética de eventos en la patología es turbia; Se pueden hacer varios argumentos para lo que viene primero, segundo o tercero. Pero todas las vías disfuncionales, que involucran los endosomas y los lisosomas, el sistema inmunológico, el metabolismo del colesterol, las mitocondrias, las células madre neurales y el resto, podrían ser piezas entrelazadas de un solo rompecabezas gigantesco.

“En mi opinión, todos pueden integrarse en una entidad, a la que llamo elefante”, dijo Nixon. Las disfunciones endosómicas-lisosomales, por ejemplo, podrían influir fácilmente en todas las demás vías y enviar interrupciones a través de las células individuales y el cerebro. Pero si las disfunciones están entrelazadas, es posible que no haya un solo desencadenante definitivo de la enfermedad de Alzheimer.

Otros investigadores también están empezando a ver la enfermedad de Alzheimer menos como un trastorno aislado y discreto que como una variedad de procesos que van mal juntos. Si eso es cierto, los tratamientos que se dirigen a una sola proteína en esta cascada, como el amiloide, podrían no tener mucho beneficio terapéutico. Pero un cóctel de drogas, por ejemplo, uno que se dirija a las patas del elefante, otro a su cola y otro a su trompa, podría ser suficiente para derribar al animal.

Aun así, demasiadas personas insisten en presentar el debate sobre las causas del Alzheimer como un problema de uno u otro, dijo Nixon. Lo regañan, argumentando que sus creencias sobre la importancia del mecanismo endosomal-lisosomal deben significar que él no cree que la beta amiloide tenga ningún papel en la enfermedad. “Es como si no pudieras mantener dos ideas relevantes en yuxtaposición”, dijo.

En la enfermedad de Alzheimer, la beta amiloide puede ser un asesino, pero podría haber una variedad de proteínas acumuladas tóxicas que son igualmente importantes para matar la célula, dijo. La beta amiloide es como una cáscara de plátano en un bote de basura. “Hay toda una serie de otras basuras que podrían ser incluso más repugnantes que la cáscara de plátano”, dijo Nixon.

Small está de acuerdo en que podría tener más sentido que la hipótesis endosomal-lisosomal, la hipótesis de la neuroinflamación y la hipótesis de la cascada amiloide se combinen en algún momento en una teoría más amplia. “Puedes hacer esto con la navaja de Occam”, dijo.

Las implicaciones de adoptar esta perspectiva más amplia podrían ir más allá del campo de la enfermedad de Alzheimer. Las pistas obtenidas del Alzheimer podrían ayudarnos a comprender otros trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA, o enfermedad de Lou Gehrig), y el envejecimiento. Lo contrario también podría aplicarse: Weaver a menudo lee la literatura sobre ALS y Parkinson también, con la esperanza de que sus ideas "se trasladen a nuestro mundo", dijo.

Nuevos medicamentos, nuevas teorías

El entusiasmo por las explicaciones más allá de la hipótesis de la cascada amiloide no significa que las personas hayan perdido interés en los medicamentos antiamiloides que se están probando actualmente. Aisen y muchos otros investigadores todavía son optimistas de que podemos aprovechar el éxito moderado de lecanemab. Incluso si los medicamentos abordan solo una parte de lo que está mal en la enfermedad de Alzheimer, cualquier mejora podría ser un salvavidas para los pacientes.

“Los pacientes necesitan algo”, dijo Weaver. “Y realmente espero que una de estas [ideas] resulte ser la correcta”.

Después de tantos años de fracasos con medicamentos, los resultados de lecanemab fueron buenas noticias para Hardy. Voló de Londres a San Francisco para poder estar presente cuando se presentaran los resultados a fines de noviembre en la conferencia Clinical Trials on Alzheimer's Disease. Podría haber visto los resultados desde casa en línea, pero quería ser parte de la emoción y “escuchar lo que otras personas piensan de los resultados”.

Aunque Hardy ayudó a lanzar la hipótesis de la cascada amiloide hace décadas y todavía cree en su poder, siempre ha sido extremadamente receptivo a las ideas en evolución.

En 2013, Hardy y su equipo descubrieron que las mutaciones en un gen relacionado con el sistema inmunológico podrían aumentar el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío. Desde entonces, ha cambiado el enfoque de su laboratorio al estudio de la microglía. Él sospecha que los depósitos de amiloide podrían activar la microglía directamente para causar una inflamación dañina.

Para muchos investigadores, el sistema inmunitario ofrece una explicación flexible y atractiva para el Alzheimer, que encaja tanto con la hipótesis del amiloide como con otras ideas. Un informe en la edición de julio de 2020 de The Lancet enumeró la variedad de factores de riesgo conocidos para la demencia, que van desde la contaminación del aire hasta los traumatismos craneales repetitivos y las infecciones sistémicas. “Quiero decir, sigue y sigue”, dijo Weaver. “Son diferentes como la noche y el día”.

El hilo que los conecta, continuó, es el sistema inmunológico. Si te golpeas la cabeza y dañas los tejidos, el sistema inmunitario interviene para limpiar el desastre; si te infectas con un virus, tu sistema inmunológico se despierta para combatirlo; la contaminación del aire activa el sistema inmunológico y causa inflamación. Los estudios han demostrado que incluso el aislamiento social puede conducir a la inflamación del cerebro, y la depresión es un factor de riesgo conocido para la demencia, dijo Weaver.

El sistema inmunológico también está íntimamente conectado con el sistema lisosomal. “La forma en que las células usan la vía lisosomal para internalizar, degradar o reciclar proteínas es fundamental para la forma en que puede ocurrir una respuesta neuroinmune”, dijo Young.

Pero la red endosomal-lisosomal también está muy bien afinada y tiene una multitud de partes móviles que funcionan de manera diferente en diferentes tipos de células. Eso hace que sea más difícil apuntar, dijo Young. Aún así, tiene la esperanza de que haya una explosión de nuevos ensayos clínicos dirigidos a esta red en los próximos años. Young, Small y Nixon están trabajando para apuntar a diferentes aspectos de esta red.

Parte del atractivo de la hipótesis de la cascada amiloide era que ofrecía una solución simple para la enfermedad de Alzheimer. Algunas de estas otras hipótesis aportan capas adicionales de complejidad, pero es una complejidad que los científicos, y un número creciente de nuevas empresas, ahora parecen dispuestos a abordar.

esperando alivio

Travaglini volvió a la investigación del Alzheimer en una etapa tardía de su trabajo de doctorado. En octubre de 2021, comenzó en el Instituto Allen, analizando muestras de cerebro de personas que habían muerto a causa de la enfermedad. Él y su equipo están compilando el Atlas celular de la enfermedad de Alzheimer de Seattle — una referencia que detallará los efectos de la enfermedad en la diversa mezcla de células del cerebro. Como parte de ese trabajo, están analizando los cambios en la actividad de más de cien tipos de células en la corteza durante la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

“La cara celular de la enfermedad es muy importante porque pone todos estos cambios e hipótesis moleculares en el contexto de la célula en la que realmente están ocurriendo”, dijo Travaglini. Si coloca proteína amiloide o tau en las células de un plato, las células comienzan a deteriorarse y mueren. "Pero no ha sido tan claro cómo están cambiando los diferentes tipos de células".

Su trabajo ya ha arrojado ideas interesantes, como el hecho de que las neuronas más vulnerables a la enfermedad son aquellas que han hecho conexiones extralargas a través de la corteza del cerebro, donde surge gran parte de nuestra capacidad cognitiva. Algo sobre ese tipo de célula podría hacerla más susceptible a la enfermedad, dijo.

Travaglini y sus colaboradores también observaron un aumento en la cantidad de células, como la microglía, lo que agrega aún más evidencia a la idea de que la neuroinflamación es una parte importante del proceso. También han descubierto una serie de genes que se expresan incorrectamente en los cerebros de las personas con la enfermedad de Alzheimer, incluidos los genes vinculados a la red lisosomal-endosomal. Eventualmente, su trabajo podría ayudar a descubrir el momento en que las cosas van mal en células específicas, desentrañando uno de los mayores misterios de la enfermedad.

Travaglini ha tratado de visitar a sus abuelos con la mayor frecuencia posible. Hace un tiempo, su abuela necesitaba ser trasladada a un hogar de memoria de vida asistida; su abuelo también fue. “Él quería estar con ella”, dijo Travaglini.

Fueron compañeros constantes desde que se conocieron en Filadelfia en la universidad; se casaron hace más de 60 años en Japón, donde él estaba estacionado para el servicio militar. Siempre ha sido duro para él verla desaparecer, pero se volvió aún más difícil recientemente cuando a él también le diagnosticaron demencia, aunque no Alzheimer. Hablaba con cariño de ella, pero luego añadía: "Realmente ya no le gusto", dijo Travaglini. La familia le recordaría que eso no era cierto, que era la enfermedad.

Temprano en la mañana del 1 de diciembre, murió la abuela de Travaglini. Ella tenía 91.

Su Alzheimer había progresado demasiado para que ella entendiera en qué estaba trabajando su nieto, pero su abuelo al menos tuvo la oportunidad de saber que Travaglini se dedicaba a la investigación en los campos de la demencia. “Estaba muy orgulloso de eso”, dijo Travaglini.

El apoyo familiar es importante para investigadores como Travaglini en más de un sentido. Millones de familias se ofrecen como voluntarias para ayudar a probar nuevos medicamentos y nuevas ideas para avanzar en la comprensión de la enfermedad de Alzheimer, sabiendo muy bien que los resultados probablemente no se materializarán lo suficientemente pronto como para ayudarlos.

Hasta que se encuentren tratamientos efectivos, Patira continuará tratando a los pacientes con demencia bajo su cuidado tomándolos de la mano durante el viaje y ayudándolos a navegar sus relaciones en evolución con sus familias. El mayor temor de sus pacientes es que ya no podrán reconocer a sus nietos. “Es doloroso pensar por uno mismo”, dijo. “Y eso es doloroso de pensar para los seres queridos”.

La investigación en este campo, ahora más abierta a otras alternativas, seguirá avanzando, con buenas y malas noticias. “Incluso si los estudios no funcionan, se aprende algo de los fracasos”, dijo Patira. "Es frustrante como médico, pero es bueno para la ciencia".

'Carol conocía las implicaciones'

Poco después del descubrimiento de Hardy de que el APP era la razón por la que su familia estaba tan afectada por la enfermedad de Alzheimer, Carol Jennings renunció a su trabajo como maestra para trabajar a tiempo completo apoyando y abogando por la investigación de la enfermedad de Alzheimer. En las décadas siguientes, trabajó en estrecha colaboración con Hardy y luego con otros investigadores del University College London.

Jennings nunca se hizo la prueba genética para la APP mutación que llevó a su padre, tres tías y un tío, cinco de las 11 personas de su familia, a desarrollar la enfermedad de Alzheimer. “Ella pensó que no valía la pena, porque no había nada que pudiéramos hacer”, dijo Stuart Jennings, el esposo de Carol, quien es pastor metodista e historiador. “Ella decía: 'Mañana me puede atropellar un autobús; ¿Por qué preocuparse por algo que va a suceder dentro de 30 años?'”. Sus dos hijos tampoco han sido examinados.

En 2012, Carol Jennings fue diagnosticada con la enfermedad de Alzheimer. Ella tenía 58 años.

Carol Jennings es una de la pequeña fracción de personas a las que los investigadores pueden mirar y decir exactamente por qué su cerebro se ha deteriorado. Los cerebros de la gran mayoría de los pacientes de Alzheimer, cuya enfermedad no está ligada a un gen específico, están más abiertos a la interpretación.

“Lo interesante es que los primeros síntomas fueron [que] las cosas que ella hizo mal empeoraron”, dijo Stuart Jennings. “Todos solíamos bromear con que podía perderse yendo del dormitorio al baño”. Eventualmente, eso se volvió literalmente cierto. Siempre había postergado las cosas, pero se volvió muy de última hora.

Luego, las cosas en las que era buena, como empacar y organizar, comenzaron a deteriorarse. Le tomó años obtener un diagnóstico formal, pero una vez que lo hizo, fue traumático durante los primeros días, dijo Stuart: "Carol sabía cuáles eran las implicaciones".

Así que empezó a dar instrucciones. Cuando muera, le dijo a Stuart, su cerebro debe ser donado al banco de cerebros administrado por el equipo del University College London, como lo han sido los cerebros de sus otros familiares afectados. Ella le dijo que no tenía que mantenerla en casa si no podía hacer frente, pero que debía mantenerla limpia. Todos los pequeños detalles fueron arreglados. “Ella era brillante. Ella lo tiene todo organizado. Simplemente la apoyé, de verdad”, dijo Stuart.

Se las ha arreglado para mantenerla en casa, y los investigadores de la UCL continúan siguiendo a la familia Jennings. El hijo de Carol y Stuart, John, también trabaja en estrecha colaboración con ellos ahora.

Mientras hablaba por Zoom, Stuart a veces le daba palmaditas en la cabeza a Carol desde su asiento junto a ella, mientras ella yacía en la cama con un resfriado. Debido a su Alzheimer, no puede levantarse de la cama ni hablar más que para dar respuestas de sí o no a ciertas indicaciones. Durante la conversación, entraba y salía del sueño, pero cuando estaba despierta y viendo la entrevista, no se sentía como si estuviera en silencio.

Tal vez en esos momentos una parte de ella estaba de vuelta en el escenario dando una conferencia sobre la enfermedad de Alzheimer, uniendo palabras con facilidad, inspirando y asombrando a la audiencia. En sus charlas, enfatizaría la idea de que “se trata de familias, no de tubos de ensayo y laboratorios”, dijo Stuart. “Eso fue bastante poderoso, creo, para que lo escucharan los representantes de drogas”.

A Carol no le molestaba que los tratamientos que alteran la enfermedad no llegaran a tiempo para ayudarla; para ella, ese era un punto pequeño. “Carol siempre ha trabajado bajo el principio de que es para los niños y para las próximas generaciones”, dijo Stuart.