Muy bien gente, hagámoslo una vez más.

Si ha estado siguiendo la investigación sobre la longevidad, ya conoce la historia: sangre joven, ya sea por infusión directa o inyectado en viejos ratones, Restaura múltiples funciones de órganos a sus yoes más jóvenes y alarga vidas.

Los músculos se regeneran. Los tejidos del corazón recuperan su fuerza. Las regiones del cerebro críticas para el aprendizaje y la memoria se reactivan, por lo que los animales ancianos tratados aprenden y recuerdan nuevos entornos más rápido y mejor que sus compañeros de edad similar.

Si bien está lejos de ser la proverbial “fuente de la juventud”, la terapia ha captado el interés y la imaginación de científicos y empresarios por igual. Los ensayos clínicos son en las obras para la enfermedad de Alzheimer. Compañías comerciales están ofreciendo las infusiones experimentales a aquellos con la voluntad, y la riqueza, para probarse a sí mismos. Para ser muy claro: datos de tratamiento en humanos son escasos. El entusiasmo, sin embargo, está llegando un máximo histórico.

Dejando a un lado las exageraciones, queda una pregunta central: ¿Por qué la terapia funciona en ratones? ¿Cuál es el componente que convierte la sangre de un animal joven en un elixir rejuvenecedor?

Esta semana, un equipo dirigido por Saul Villeda en la Universidad de San Francisco descubrió un candidato sorprendente: el factor plaquetario 4 (PF4). La proteína no es ajena a la ciencia o la vida: es probable que su cuerpo produzca un montón cuando era niño cuando regresaba cojeando a casa con una rodilla raspada. PF4 es parte del sistema sanguíneo que sella los vasos sanguíneos rotos y ayuda a que la sangre se coagule después de las lesiones.

El nuevo estudio, publicado en Naturaleza, mostró que la proteína sin pretensiones está lejos de ser un pony de un solo truco. En lugar de un simple engranaje de proteína en la máquina de curación de heridas del cuerpo, el PF4 también actúa como un embajador entre el cerebro y el sistema inmunológico. Cuando es joven, la proteína "guardián" afina la inflamación y ayuda a mantener las funciones cognitivas del cerebro.

Desafortunadamente, los niveles de PF4 en el cuerpo caen en picada con la edad. La gota provoca una chispa de inflamación en el "centro de la memoria" del cerebro, el hipocampo, y obstaculiza la capacidad de comunicación de las neuronas. Las redes neuronales fallan. Al igual que la memoria: un animal anciano lucha por recordar nuevos lugares o aprender nuevas tareas.

No todo son malas noticias. En una prueba, una inyección de PF4 restableció parcialmente el sistema inmunológico del cuerpo, lo que redujo los niveles de proteínas que promueven la inflamación y mejoró la cognición en ratones de edad avanzada.

“Me pareció súper sorprendente”, dijo Villeda. Centro de Singularidad. "Normalmente pienso en las plaquetas más como jugadores de apoyo, pero aquí... [son] impulsores activos del rejuvenecimiento cognitivo".

“Las posibilidades terapéuticas son muy emocionantes”, dijo investigador de longevidad David Sinclair de la Universidad de Harvard, que no participó en el estudio.

cerebro, cuerpo, sangre

El cerebro está protegido por una pared celular llamada barrera hematoencefálica, que generalmente evita que las moléculas grandes se filtren de la sangre al tejido cerebral. Sin embargo, nuestras cabezas hablan constantemente con el resto del cuerpo a través de mensajeros químicos más pequeños en la sangre.

Suena extraño, pero la sangre transporta una gran cantidad de informantes químicos que informan al cerebro sobre el estado del cuerpo: hambre, calor, estrés. A su vez, estos mensajeros también regulan la actividad de la red neuronal e incluso el nacimiento de nuevas neuronas en el cerebro.

Hace más de una década, Villeda y sus colegas descubrieron que conectar el sistema circulatorio de los ratones jóvenes con los ancianos hacía retroceder el reloj para los abuelos roedores (qué lástima para los jóvenes, envejecían más rápido). Inyectar el componente líquido de la sangre, llamado plasma, tuvo efectos rejuvenecedores similares para múltiples órganos.

El resultado, entre otros, llevó a varios equipos a buscar el componente "mágico" en la sangre joven. Ha habido algunos, cada uno con nombres inescrutables. ¿Ejemplos?  GDF11. Gpld1. El punto no es un viaje de pesca académico. Más bien, es encontrar un factor sanguíneo, o probablemente un cóctel de factores, que controle el envejecimiento. Al enfocarnos en estas proteínas, podríamos retrasar o revertir los signos del envejecimiento y abordar la carga de enfermedades relacionadas con la edad.

Diamante en bruto

Bien. Entonces, ¿por qué plaquetas?

Todo se reduce a la receta experimental de sangre joven.

El plasma, la parte “acuosa” de la sangre, está lleno de proteínas solubles, como azúcar disuelta en almíbar. Sin embargo, el método habitual de preparación de plasma para las llamadas inyecciones de “sangre joven” deja algunas plaquetas en la preparación. Estas diminutas células sanguíneas, con forma de platos, normalmente ayudan a detener el sangrado y curar heridas. Este contratiempo experimental hizo que Villeda y otros laboratorios preguntaran: espera, ¿las plaquetas están involucradas en la restauración de la función cerebral?

En una primera prueba, el equipo comparó los perfiles de expresión génica de ratones inyectados con plaquetas jóvenes con otros de edad similar que recibieron solución salina. Toneladas de genes relacionados con el sistema inmunológico aparecieron después del tratamiento, lo que apunta a un cerebro en llamas (neuroinflamación) como un signo de envejecimiento.

A continuación, inyectaron plaquetas jóvenes en ratones de edad avanzada en el transcurso de un mes. Las inyecciones redujeron la neuroinflamación en el hipocampo de múltiples maneras. Las células inmunitarias del cerebro, llamadas microglia, que generalmente promueven la inflamación en el cerebro que envejece, se relajaron. Los niveles de proteínas inflamatorias se redujeron.

Un héroe inesperado

Excelente. Pero las plaquetas tienen múltiples proteínas. ¿Hay alguno que se destaque? ¿O se unen varios jugadores para revertir los estragos del tiempo?

Utilizando una serie de estudios bioquímicos, el equipo finalmente se concentró en el PF4. El factor plaquetario parecía el soldado perfecto para combatir el envejecimiento: sus niveles son altos en los animales más jóvenes, pero bajan rápidamente en los viejos, tanto en tejidos de ratones como de hombres.

La inyección de PF4 fabricado en laboratorio en ratones de edad avanzada recapituló los resultados anteriores utilizando plaquetas jóvenes. La neuroinflamación en el hipocampo se calmó. Microglia se relajó, con sus genes proinflamatorios internos marcados bajo.

Sorprendentemente, al igual que los ratones viejos tratados con plaquetas, el PF4 también restauró el sistema inmunitario del cuerpo (por ejemplo, las células T inmunitarias) a un perfil más juvenil. Los cambios solo estaban presentes en ratones más viejos: los jóvenes que recibieron las mismas inyecciones de PF4 continuaron alegremente, sin cambios en su estado de inflamación cerebral.

“Veo la inflamación tanto en el cuerpo como en el cerebro como uno de los principales impulsores del envejecimiento. Realmente parece ser un proceso que une el envejecimiento con la enfermedad neurodegenerativa, y creo que cada vez más nuestro enfoque cambiará hacia el sistema inmunitario para rescatar la función cognitiva en el envejecimiento y la enfermedad”, dijo Villeda.

El PF4 no solo apagó el incendio forestal inmunitario en el cerebro que envejecía. Un análisis posterior encontró que las inyecciones del factor sanguíneo activaron una cascada de procesos moleculares que ayudan a las neuronas a conectarse y comunicarse entre sí, lo que a menudo se considera la base de la memoria y la cognición.

Luego está la validación final: los ratones ancianos a los que se les inyectó PF4 humano se desempeñaron mejor que sus pares en dos pruebas diferentes de memoria y navegación, las cuales sobrecargan en gran medida el hipocampo.

Acción espeluznante a distancia

El envejecimiento es complejo y el PF4 es solo una parte del rompecabezas.

Pero quizás una gran parte. Dena Dubal y David Coulter de la Universidad de California, San Francisco, también se centró en PF4 como un "mensajero" para klotho, una hormona que mejora la cognición en el cerebro que envejece. Mientras tanto, Tara Walker en la Universidad de Queensland encontrado PF4, elevado después del ejercicio, estimula el hipocampo para generar nuevas neuronas y restaurar el aprendizaje y la memoria en ratones de edad avanzada.

Los resultados “me tomaron por sorpresa”, explicó Villeda. Los tres grupos de investigación encontraron PF4 como un factor unificador en múltiples tratamientos conocidos para contrarrestar el envejecimiento: sangre joven, klotho y ejercicio. Apunta a un mecanismo convergente que quizás gobierna múltiples facetas del envejecimiento.

“Me sorprendió mucho el hecho de que varios grupos identificaron el mismo factor rejuvenecedor, y realmente creo que apuntar al sistema inmunitario periférico resultará prometedor al tratar de estimular la función cognitiva”, dijo Villeda.

Eso no quiere decir que PF4 sea las bala de plata contra el tic-tac del tiempo. El envejecimiento desafía la biología de todos de manera ligeramente diferente. PF4, al igual que otros factores pro-jóvenes, puede ser solo una parte de la imagen para extender la salud a medida que envejecemos.

“En última instancia, creo que será una estrategia combinatoria que produzca el efecto de 'rejuvenecimiento' más completo”, dijo Villeda.

Crédito de la imagen: Sandy Millar / Unsplash

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• Fuente: https://singularityhub.com/2023/08/18/a-surprising-new-protein-player-restores-memory-in-old-mice/