Los ingenieros biológicos del MIT han creado un modelo de múltiples tejidos que les permite estudiar las relaciones entre diferentes órganos y el sistema inmunológico, en una plataforma de microfluidos especializada sembrada con células humanas.

Usando este tipo de modelo, a veces llamado "órganos en un chip" o "fisioma en un chip", el equipo de investigación pudo explorar el papel de las células inmunes circulantes en la colitis ulcerosa y otras enfermedades inflamatorias. También descubrieron que un subproducto metabólico generado por bacterias que viven en el intestino humano juega un papel importante en estas condiciones inflamatorias.

“Hemos demostrado que ahora puede comenzar a atacar algunas de estas enfermedades inflamatorias crónicas realmente espinosas diseñando experimentos en estos órganos en chips”, dice Linda Griffith, profesora de Innovación Docente de la Escuela de Ingeniería, profesora de ingeniería biológica y ingeniería mecánica y el autor principal del estudio.

Este enfoque, descrito hoy en la revista Sistemas celulares, también podría prestarse para estudiar muchas otras enfermedades complejas, dicen los investigadores.

“Ahora tenemos opciones para disminuir o aumentar realmente el nivel de complejidad de la enfermedad, bajo condiciones controladas y sistemáticas”, dice Martin Trapecar, un postdoctorado del MIT y autor principal del artículo.

Modelos complejos

Hace casi 20 años, el laboratorio de Griffith comenzó a trabajar en un modelo del hígado humano conocido como "chip de hígado". Este sistema, que consiste en tejido de hígado humano diseñado desarrollado en un andamio especializado, se puede utilizar para probar la toxicidad de un fármaco. Más recientemente, ha estado trabajando en réplicas a pequeña escala de muchos órganos interconectados, también conocidos como sistemas microfisiológicos (MPS). En 2018, informó el desarrollo de una plataforma que podría usarse para modelar interacciones entre hasta 10 órganos a la vez.

Este tipo de dispositivos son adecuados para analizar enfermedades complejas, incluidas las que involucran múltiples órganos, están influenciadas por el sistema inmunológico o no pueden ser explicadas por un solo gen o una pequeña cantidad de genes.

“Queríamos desarrollar tecnologías que le permitieran conectar varios sistemas de órganos juntos, de modo que pudiéramos comenzar a desarrollar nuevas herramientas para combatir las enfermedades inflamatorias crónicas”, dice Griffith. "En el desarrollo de fármacos, el campo realmente lucha con cualquier cosa que no sea una enfermedad de un solo gen".

En el nuevo Sistemas celulares estudio, ella y Trapecar se propusieron modelar las interacciones entre dos órganos, el colon y el hígado. También querían estudiar cómo el sistema inmunológico, especialmente las células T, influye en esos órganos. Ya se sabe que hasta el 80 por ciento de los pacientes con una enfermedad autoinmune hepática crónica llamada colangitis esclerosante primaria también padecen enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Y los pacientes con EII tienen una probabilidad mucho mayor de desarrollar trastornos autoinmunes del hígado.

El nuevo sistema contiene células de colon extraídas de pacientes con colitis ulcerosa, junto con células hepáticas sanas. Los investigadores encontraron que cuando estos tejidos estaban conectados, su comportamiento fisiológico cambiaba por completo en comparación con cuando estaban aislados. La inflamación en el tejido intestinal de la colitis ulcerosa disminuyó cuando el tejido se expuso a células hepáticas sanas. Al mismo tiempo, los genes y las vías celulares involucradas en el metabolismo y la función inmunológica se volvieron más activos en ambos órganos.

Luego, los investigadores agregaron dos tipos de células T al sistema: células reguladoras T CD4 +, que inhiben otras células inmunes, y células TH17, que estimulan la inflamación. Agregar estas células T a la interacción intestino-hígado aumentó rápidamente la inflamación y recreó ciertas características tanto de la EII como de las enfermedades hepáticas autoinmunes.  

Por último, los investigadores decidieron investigar el papel potencial de las moléculas llamadas ácidos grasos de cadena corta (AGCC) en la enfermedad inflamatoria. Estas moléculas son producidas por microbios en el intestino humano mientras se alimentan de fibra no digerida. Los AGCC, que incluyen butirato, propionato y acetato, se producen en grandes cantidades y representan aproximadamente el 10 por ciento de nuestras necesidades energéticas diarias.

Si bien estos compuestos tienen muchos efectos beneficiosos en el cuerpo humano, incluida la reducción de la inflamación, algunos estudios en los últimos años han sugerido que los AGCC también pueden causar daño al estimular la inflamación. El nuevo estudio del MIT encontró que la adición de SCFA al modelo de colitis ulcerosa exacerbaba en gran medida la inflamación en todo el hígado y el intestino, pero solo si las células T ya estaban presentes.

“La hipótesis que formamos, basándonos en estos estudios, es que el papel de los ácidos grasos de cadena corta parece depender de cuánto está involucrado el sistema inmunológico adaptativo (que incluye las células T)”, dice Trapecar.

Es decir, en las primeras etapas de la inflamación, cuando las células T no están muy involucradas, los AGCC pueden ayudar a reducir la inflamación. Pero cuando se reclutan muchas células T efectoras, los AGCC las estimulan para que sean aún más inflamatorias. Esto podría ser útil en casos de infección, para ayudar al cuerpo a defenderse de los invasores, pero también puede acelerar los trastornos autoinmunes.

Modelado de trastornos cerebrales

Este estudio surgió de un proyecto relacionado en el que los investigadores planearon observar las interacciones entre el intestino, el hígado y el cerebro. Un estudio reciente de Sarkis Mazmanian, profesor de microbiología en Caltech, mostró que en un modelo de ratón de Parkinson, los ratones libres de gérmenes desarrollaron signos de la enfermedad más tarde que los alojados en condiciones normales. El estudio sugirió que los AGCC producidos por microbios podrían contribuir a los fenómenos observados y la progresión de la enfermedad.

El laboratorio de Griffith ahora está trabajando para usar el sistema MPS para arrojar luz sobre la conexión entre los SCFA y la enfermedad de Parkinson. Los investigadores también planean estudiar otras enfermedades complejas, con la esperanza de que sus resultados ayuden a guiar el desarrollo de nuevos tratamientos para trastornos que actualmente son difíciles de tratar.

“Realmente se necesitan modelos muy complejos”, dice Griffith. "Ciertamente se pueden obtener hipótesis de modelos animales, pero para realmente avanzar en el desarrollo de fármacos, se necesitan mejores formas de identificar objetivos que se basan en muestras de pacientes humanos".

La investigación fue financiada por la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa de EE. UU., Los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Nacional de Bioingeniería e Imágenes Biomédicas, el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental, la Beca de Apoyo (núcleo) del Instituto Koch del Instituto Nacional del Cáncer, y la Pew-Stewart Trust Foundation.