Los seres humanos suelen tener 23 pares de cromosomas. Pero a veces, en casos raros, un error durante la división celular puede provocar que las células tengan cromosomas extra o faltantes, lo que indica trastornos cromosómicos.

A menudo, se realizan pruebas prenatales para detectar anomalías cromosómicas. La amniocentesis es un procedimiento de diagnóstico en el que se analiza el líquido amniótico que protege al feto durante el embarazo para detectar una variedad de trastornos como el síndrome de Down, el síndrome de Edwards y el síndrome de Patau. Sin embargo, solo se ofrece si existe una mayor probabilidad de que un bebé tenga una condición genética, ya que, aunque es poco común, la prueba se asocia con un riesgo de aborto espontáneo, así como con el desarrollo de la enfermedad Rhesus, que también se conoce como Enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido (HDFN).

Últimamente se han introducido pruebas prenatales no invasivas (NIPT) para identificar las trisomías 13, 18 y 21, así como anomalías del cromosoma X, mediante un análisis de sangre. La NIPT se considera segura, al igual que la prueba de detección combinada del primer trimestre (CFTS), que es la prueba de detección utilizada convencionalmente.

A medida que a lo largo de los años se han desarrollado pruebas de detección más precisas para determinar los trastornos cromosómicos en los fetos, se están llevando a cabo varios ensayos clínicos para tratar estos trastornos. Antes del Día de Concientización sobre los Trastornos Cromosómicos Raros, que se celebra el 22 de junio, echemos un vistazo a lo que están haciendo las empresas biofarmacéuticas para tratar los trastornos cromosómicos. 

Ensayo clínico en curso de Ultragenyx para el síndrome de Angelman

Recientemente, la empresa estadounidense Ultragenyx recibió autorización de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para su fármaco candidato que se está evaluando en un estudio de fase 1/2 para el síndrome de Angelman. Esto permite a la empresa armonizar los rangos de dosis en los EE. UU. con los que se utilizan en cohortes fuera de los EE. UU., para acelerar la finalización del estudio. 

El síndrome de Angelman es un raro trastorno neurogenético causado por la deleción simultánea del cromosoma 15 materno (y en particular del gen UBE3A, que falta o está silenciado) y la herencia de dos copias paternas del mismo. Un ejemplo de impronta genómica, la condición se caracteriza por retraso en el desarrollo, alteraciones del sueño, convulsiones, problemas de equilibrio y coordinación y, a veces, hiperactividad.

El fármaco candidato GTX-102 de Ultragenyx, al que se le concedió el estatus de medicamento huérfano en 2019, es un oligonucleótido antisentido diseñado para inhibir la expresión del gen UBE3A. Administrado mediante una inyección en el canal espinal, GTX-102 actúa reactivando la expresión del alelo paterno UBE3A en las neuronas del sistema nervioso central (SNC). Esto se ha relacionado con una mejora de los síntomas neurológicos en modelos animales del síndrome de Angelman. 

“El acuerdo sobre la enmienda del protocolo permite rangos de dosis comparables en todas las geografías y nos permite avanzar rápidamente para completar el estudio. Hemos comenzado a trabajar urgentemente para activar múltiples sitios de estudio en los EE. UU. y planeamos comenzar la inscripción lo más rápido posible”, dijo Scott Stromatt, vicepresidente senior y director médico de desarrollo clínico de neurología de Ultragenyx. "Estamos ansiosos por ampliar el estudio en los EE. UU. para aprovechar los datos alentadores, que demuestran una actividad clínica importante en múltiples dominios funcionales afectados por el síndrome de Angelman con un perfil de seguridad aceptable".

Según los resultados de los datos del ensayo clínico provisional del año pasado, las evaluaciones de la escala de cambio AS (una medida cuantitativa de la afección) investigaron el fármaco en función de cinco dominios: sueño, comportamiento, comunicación, motricidad gruesa y motricidad fina. Siete de nueve participantes del ensayo mostraron una mejora desde el inicio en al menos 3 de 5 dominios, así como en la puntuación general.

Mientras Ultragenyx avanza para acelerar los ensayos para tratar el síndrome de Angelman, la empresa australiana Neuren Pharmaceuticals está desarrollando NNZ-2591, un candidato que se dirige a los síntomas neurológicos de la enfermedad.

Trastornos cromosómicos: la diversa cartera de productos de Neuren Pharmaceuticals

Se descubrió que NNZ-2591, que se probó en un modelo de ratón que se asemejaba a las características del síndrome de Angelman en humanos, mejoró el rendimiento motor, los niveles de ansiedad, la cognición e incluso anuló el riesgo de convulsiones, en el transcurso de semanas.

Actualmente en la fase 2 de ensayos clínicos, el candidato se está evaluando en paralelo con otros tres trastornos cromosómicos raros, a saber, el síndrome de Phelan-McDermid, el síndrome de Pitt Hopkins y el síndrome de Prader-Willi.

El síndrome de Phelan-McDermid, un trastorno genético en el que se elimina parte del cromosoma 22 (por lo tanto, también llamado síndrome de deleción 22q13) y ocasionalmente se asocia con un gen SHANK3 defectuoso, causa retraso en el desarrollo y problemas del habla, y los pacientes tienden a estar en el espectro del autismo. . Además, el 40% de las personas con síndrome de Phelan-McDermid desarrollan convulsiones que pueden variar de leves a graves.

Para el tratamiento de sus síntomas, los estudios clínicos NNZ-2591 de Neuren Pharmaceuticals no solo observaron que los síntomas se mitigaban en un modelo de ratón, sino que también observaron una marcada reducción (83%) en el riesgo de convulsiones, un avance terapéutico significativo. Además, durante el tratamiento se equilibraron la longitud alterada de las espinas dendríticas en el cerebro y la hiperactividad de la proteína ERK, ambas características asociadas con la enfermedad.

El candidato también recibió luz verde de la FDA para comenzar los ensayos de fase 2 para el tratamiento del síndrome de Prader-Willi, una condición provocada por la ausencia de material genético en el cromosoma 15.

Abordar los trastornos cromosómicos raros mediante el control de los síntomas

Mientras tanto, la multinacional danesa de atención sanitaria Novo Nordisk también es un actor clave en la investigación de enfermedades cromosómicas raras.

El síndrome de Turner es un trastorno que surge por la presencia de un solo cromosoma X, en lugar de dos. La afección, que afecta a una de cada 2000 mujeres nacidas, se asocia con baja estatura, ovarios poco desarrollados y un riesgo elevado de infertilidad.

La baja estatura se debe al gen SHOX inactivo o eliminado. Para abordar esto, Norditropin de Novo Nordisk es una terapia estándar con hormona del crecimiento que fue aprobada hace décadas. Y ahora, el fármaco candidato de la compañía, Somapacitan, también está en desarrollo. Somapacitan, que se administra por vía subcutánea, es un reemplazo de la hormona del crecimiento (GH) endógena que se dirige al receptor de somatotropina en adultos con deficiencia de la hormona del crecimiento (GHD). Además del síndrome de Turner, para el que actualmente se encuentra en ensayos de fase 3, también se está investigando para tratar otros trastornos del crecimiento como el síndrome de Noonan y la baja estatura idiopática. 

Además de abordar el crecimiento, impulsar la pubertad y garantizar un desarrollo sexual saludable, las terapias de reemplazo de estrógeno y progesterona son medidas de tratamiento actuales que combaten los síntomas del síndrome de Turner.

Otros trastornos cromosómicos raros como el síndrome de Patau, el síndrome de Edwards y el síndrome de Williams, aunque no tienen curas ni terapias dirigidas, el sector de la salud aborda los síntomas específicos de las afecciones. Por ejemplo, para el síndrome de Edwards, caracterizado por un cromosoma adicional en el par 18, la fisioterapia es una medida de tratamiento establecida para estimular el desarrollo. Para los bebés que experimentan dificultad para tragar debido a vías respiratorias flácidas y mala coordinación, y a veces debido a la presencia de paladar hendido, las sondas de alimentación ayudan a aliviar el problema.

Para el síndrome de Williams, causado por la eliminación espontánea de material genético del cromosoma 7, al igual que en el síndrome de Edwards, controlar los síntomas es clave. Los problemas cardiovasculares se tratan mediante visitas de detección frecuentes y, en algunos casos, a las personas se les prescriben Bloqueadores beta para controlar la hipertensión., aunque alrededor del 20% de las personas con síndrome de Williams se someten a cirugía.

Mientras se intentan mejorar la calidad de vida de las personas afectadas por trastornos cromosómicos raros, las curas para estas afecciones pueden parecer descabelladas en este momento. Sin embargo, con la rápida progresión tecnológica, como en el caso de La inteligencia artificial lidera el descubrimiento de fármacos ahora, no es impensable.