Las proteínas son criaturas sociales. También son camaleones. Dependiendo de las necesidades de una célula, su estructura se transforma rápidamente y se agarra a otras biomoléculas en una danza intrincada.
No es un teatro-cena molecular. Más bien, estas asociaciones son el corazón de los procesos biológicos. Algunos activan o desactivan genes. Otros empujan a las células “zombis” envejecidas para que se autodestruyan o mantienen nuestra cognición y memoria en plena forma remodelando las redes cerebrales.
Estas conexiones ya han inspirado una amplia gama de terapias, y la IA, capaz de modelar y diseñar biomoléculas, podría acelerar nuevas terapias. Pero las herramientas de IA anteriores se centraban únicamente en las proteínas y sus interacciones, dejando de lado a sus socios no proteicos.
Esta semana, un estudio in Ciencia: amplió la capacidad de la IA para modelar una amplia variedad de otras biomoléculas que se agarran físicamente a las proteínas, incluidas las pequeñas moléculas que contienen hierro y que forman el centro de los transportadores de oxígeno.
Dirigida por el Dr. David Baker de la Universidad de Washington, la nueva IA amplía el alcance del diseño biomolecular. Apodado RoseTTAFold All-Atom, se basa en un sistema anterior exclusivamente de proteínas para incorporar una gran cantidad de otras biomoléculas, como ADN y ARN. También agrega pequeñas moléculas (por ejemplo, hierro) que son parte integral de ciertas funciones de las proteínas.
La IA sólo aprendió de la secuencia y estructura de los componentes (sin tener ninguna idea de su estructura tridimensional), pero puede trazar máquinas moleculares complejas a nivel atómico.
En el estudio, cuando se combinó con IA generativa, RoseTTAFold All-Atom creó proteínas que se aferraban fácilmente a un medicamento para enfermedades cardíacas. El algoritmo también generó proteínas que regulan el hemo, una molécula rica en hierro que ayuda a la sangre a transportar oxígeno, y la bilina, una sustancia química presente en plantas y bacterias que absorbe la luz para su metabolismo.
Estos ejemplos son sólo pruebas de concepto. El equipo está lanzando RoseTTAFold All-Atom al público para que los científicos puedan crear múltiples biocomponentes que interactúan con mucha más complejidad que los complejos de proteínas por sí solos. A su vez, las creaciones podrían dar lugar a nuevas terapias.
"Nuestro objetivo aquí era construir una herramienta de inteligencia artificial que pudiera generar terapias más sofisticadas y otras moléculas útiles", dijo el autor del estudio, Woody Ahern, en un comunicado de prensa.
Dream On
En 2020, AlphaFold de Google DeepMind y RoseTTAFold de Baker Lab resolvieron el problema de predicción de la estructura de las proteínas que había desconcertado a los científicos durante medio siglo y marcó el comienzo de una nueva era en la investigación de proteínas. Las versiones actualizadas de estos algoritmos mapearon todas las estructuras de proteínas, tanto conocidas como desconocidas para la ciencia.
A continuación, la IA generativa (la tecnología detrás de ChatGPT de OpenAI y Gemini de Google) desató un frenesí creativo de proteínas de diseño con un rango impresionante de actividad. Algunas proteínas recién generadas regulaban una hormona que mantenía bajo control los niveles de calcio. Otros condujeron a enzimas o proteínas artificiales que podrían cambian fácilmente su forma como transistores en circuitos electrónicos.
Al alucinar un nuevo mundo de estructuras proteicas, la IA generativa tiene el potencial de idear una generación de proteínas sintéticas para regular nuestra biología y salud.
Pero hay un problema. Los modelos de IA de proteínas de diseño tienen una visión de túnel: son demasiado centrado en las proteínas.
Cuando imaginamos los componentes moleculares de la vida, nos vienen a la mente las proteínas, el ADN y los ácidos grasos. Pero dentro de una célula, estas estructuras a menudo se mantienen unidas mediante pequeñas moléculas que se entrelazan con los componentes circundantes, formando juntos un bioensamblaje funcional.
Un ejemplo es el hemo, una molécula en forma de anillo que incorpora hierro. El hemo es la base de la hemoglobina en los glóbulos rojos, que transporta oxígeno por todo el cuerpo y se agarra a los "ganchos" de proteínas circundantes mediante una variedad de enlaces químicos.
A diferencia de las proteínas o el ADN, que pueden modelarse como una cadena de “letras” moleculares, las moléculas pequeñas y sus interacciones son difíciles de capturar. Pero son fundamentales para las complejas máquinas moleculares de la biología y pueden alterar drásticamente sus funciones.
Por eso, en su nuevo estudio, los investigadores pretendían ampliar el alcance de la IA más allá de las proteínas.
"Nos propusimos desarrollar un método de predicción de estructuras capaz de generar coordenadas 3D para todos los átomos" de una molécula biológica, incluidas las proteínas, el ADN y otras modificaciones, escribieron los autores en su artículo.
Tag Team
El equipo comenzó modificando una IA de modelado de proteínas anterior para incorporar otras moléculas.
La IA funciona en tres niveles: el primero analiza la secuencia unidimensional de "letras" de una proteína, como palabras en una página. A continuación, un mapa 2D rastrea qué tan lejos está cada “palabra” de proteína de otra. Finalmente, las coordenadas 3D, un poco como el GPS, mapean la estructura general de la proteína.
Luego viene la actualización. Para incorporar información de moléculas pequeñas al modelo, el equipo añadió datos sobre sitios atómicos y conexiones químicas en las dos primeras capas.
En el tercero, se centraron en la quiralidad, es decir, si la estructura de una sustancia química es diestra o zurda. Al igual que nuestras manos, los productos químicos también pueden tener estructuras reflejadas con consecuencias biológicas muy diferentes. Al igual que ponerse guantes, sólo la correcta “manualidad” de una sustancia química puede adaptarse a un determinado “guante” de bioensamblaje.
Luego, RoseTTAFold All-Atom se entrenó en múltiples conjuntos de datos con cientos de miles de puntos de datos que describen proteínas, moléculas pequeñas y sus interacciones. Con el tiempo, aprendió las propiedades generales de moléculas pequeñas útiles para construir conjuntos de proteínas plausibles. Como control de cordura, el equipo también añadió un "medidor de confianza" para identificar predicciones de alta calidad, aquellas que conducen a bioensamblajes estables y funcionales.
A diferencia de los modelos anteriores de IA basados únicamente en proteínas, RoseTTAFold All-Atom "puede modelar sistemas biomoleculares completos", escribió el equipo.
En una serie de pruebas, el modelo actualizado superó a los métodos anteriores al aprender a “acoplar” moléculas pequeñas a una proteína determinada (un componente clave en el descubrimiento de fármacos) al predecir rápidamente las interacciones entre proteínas y moléculas no proteicas.
Un mundo feliz
La incorporación de moléculas pequeñas abre un nivel completamente nuevo de diseño de proteínas personalizado.
Como prueba de concepto, el equipo combinó RoseTTAFold All-Atom con un modelo de IA generativa que tenían. desarrollado previamente y diseñó socios proteicos para tres moléculas pequeñas diferentes.
El primero fue la digoxigenina, que se utiliza para tratar enfermedades cardíacas pero que puede tener efectos secundarios. Una proteína que se aferra a él reduce la toxicidad. Incluso sin un conocimiento previo de la molécula, la IA diseñó varios aglutinantes de proteínas que moderaron los niveles de digoxigenina cuando se probaron en células cultivadas.
La IA también diseñó proteínas que se unen al hemo, una pequeña molécula fundamental para la transferencia de oxígeno en los glóbulos rojos, y a la bilina, que ayuda a una variedad de criaturas a absorber la luz.
A diferencia de los métodos anteriores, explicó el equipo, la IA puede “generar fácilmente nuevas proteínas” que se adhieren a moléculas pequeñas sin ningún conocimiento experto.
También puede hacer predicciones muy precisas sobre la fuerza de las conexiones entre proteínas y moléculas pequeñas a nivel atómico, lo que permite construir racionalmente un universo completamente nuevo de estructuras biomoleculares complejas.
"Al capacitar a los científicos de todo el mundo para que generen biomoléculas con una precisión sin precedentes, estamos abriendo la puerta a descubrimientos innovadores y aplicaciones prácticas que darán forma al futuro de la medicina, la ciencia de los materiales y más allá", afirmó Baker.
Crédito de la imagen: Ian C. Haydon
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- Fuente: https://singularityhub.com/2024/03/08/this-ai-can-design-biomolecular-machines-with-atomic-precision/
