En los últimos años, la edición de bases, una rama reciente de la anunciada tecnología CRISPR/Cas 9, ha estado dando vueltas en el espacio biotecnológico. Ahora, la edición de bases finalmente ha puesto un pie en los ensayos clínicos por primera vez en los EE. UU.

La empresa estadounidense de medicina de precisión Beam Therapeutics trató a su primer paciente con su terapia de células CAR-T en investigación que tenía cuatro genes editados con bases, como parte de su ensayo clínico de fase 1/2. El medicamento está diseñado para tratar cánceres sanguíneos agresivos como la leucemia linfoblástica aguda de células T en recaída/refractaria y el linfoma linfoblástico de células T.

¿En qué se diferencia la edición básica de CRISPR?

La edición de bases es el mecanismo empleado para realizar cambios de un solo nucleótido en una secuencia de ADN. En un intento por atacar las mutaciones puntuales (ya que pueden provocar enfermedades hereditarias que generalmente son causadas por un error de un solo par de bases en el ADN), se realizan cambios en el código genético. Esto se realiza con la ayuda de un Proteína CRISPR/Cas 9 que está unido a un ARN guía, y a una enzima editora de bases llamada desaminasa que lleva a cabo la edición específica en el ADN.

Pero, a diferencia de la tecnología CRISPR, edición de base Se considera un método de edición de genes más seguro. Esto se debe a que, en el caso de la edición de bases, sólo se corta una hebra de ADN. Mientras que, por el contrario, CRISPR se basa en la enzima Cas 9 para cortar ambas hebras del ADN en el sitio, lo que puede provocar inserciones y eliminaciones accidentales de bases y, por tanto, errores en la secuencia. Mientras los editores de bases trabajan para alterar un nucleótido particular sin cortar ambas cadenas, el proceso tiene como objetivo eliminar errores.

"Los principales beneficios de las tecnologías de edición de bases son que se evitan las posibles complicaciones de seguridad asociadas con la introducción de una rotura de ADN bicatenario (ADN bicatenario) y se puede lograr una corrección de base única sin la necesidad de una plantilla de reparación de ADN exógena", dijo. Chris Vakulskas, director senior de desarrollo de enzimas en Integrated DNA Technologies en EE. UU.

Eso no quiere decir que la edición básica sea una técnica libre de errores, ya que puede realizar ediciones fuera de la región de destino, a veces. A estudio Había descubierto que la edición de bases aún puede provocar roturas del ADN de doble cadena, aunque poco frecuentes. Además, también se han detectado otros cambios aleatorios en la secuencia del ADN, lo que genera preocupación sobre la genotoxicidad (daño al ADN) y justifica más investigaciones. Sin embargo, a medida que la tecnología evoluciona, los científicos pretenden encontrar formas de tener más control sobre las ediciones y, a su vez, limitar la muerte celular causada por el daño del ADN.

Beam Therapeutics se convierte en líder en el espacio de edición base de EE. UU. con su debut en ensayos clínicos

Hace su debut en ensayos clínicos en los EE. UU. BEAM-201 de Beam Therapeutics, que es una terapia de células T con receptor de antígeno quimérico alogénico anti-CD7 (CAR-T) editada con base. Las ediciones de cuatro bases se han diseñado para silenciar la expresión de cuatro genes, a saber, CD7, TRAC, PDCD1 y CD52. 

A través de la edición de bases, las células CAR-T derivadas de donantes pueden abordar la enfermedad de injerto contra huésped, que es un trastorno que se produce debido al rechazo de las células por parte del huésped, ya que el sistema inmunológico del paciente percibe las células como extrañas. 

"Creemos que todo el potencial terapéutico de las terapias CAR-T, incluida la capacidad de utilizar una fuente alogénica de células T, sólo se desbloqueará a través de niveles más altos de ingeniería celular gracias a múltiples ediciones genéticas simultáneas", afirmó John Evans, director ejecutivo. Oficial (CEO) de Beam Therapeutics. "La edición base es especialmente adecuada para este desafío, ya que está diseñada para ofrecer ediciones múltiples altamente eficientes en células sin las roturas de doble cadena que pueden provocar frecuentes reordenamientos cromosómicos y pérdida de viabilidad celular".

Evolución de la edición de bases: desde el inicio hasta el ingreso al ensayo clínico

Si bien la tecnología apenas está ingresando a los ensayos clínicos en los EE. UU., la edición básica tuvo su estreno mundial el año pasado, cuando los médicos del Great Ormond Street Hospital en Londres, Reino Unido. curó la leucemia aguda de un adolescente.

Fue cuando todos los demás tratamientos fracasaron, incluida la quimioterapia y el trasplante de médula ósea, que los médicos recurrieron a la terapia con células T, pero con un giro. El ADN de las células T se modificó con la ayuda de la edición de bases, realizando tres ediciones. Una era desactivar el mecanismo que apunta a las células T, de modo que las células del donante no sean atacadas cuando se inyectan en el paciente. Otra fue silenciar el gen CD7 para proteger las células T del donante, y la tercera fue una edición que ofrecía resistencia contra la quimioterapia, de modo que las células modificadas no mueren durante el tratamiento.

Aunque la terapia se consideró un éxito al poder frustrar heroicamente el cáncer en dos niños (ambos actualmente en remisión) en un tercer niño, resultó en complicaciones que llevaron a su muerte. Cuando el niño desarrolló una infección por hongos mientras estaba recibiendo la terapia CAR-T, la inmunosupresión impidió que su cuerpo pudiera combatir la infección y finalmente sucumbió a ella.

Ahora, más investigadores están investigando cómo hacer que la edición básica sea más segura. Verve Therapeutics, con sede en la bulliciosa centro biotecnológico de Cambridge, Massachusetts en EE. UU., ha colaborado con Beam Therapeutics para desarrollar tres tratamientos dirigidos a la hipercolesterolemia familiar. El trastorno genético se produce debido a altos niveles de "colesterol malo" que obstruyen las arterias, lo que aumenta el riesgo de que los pacientes sufran ataques cardíacos. El más avanzado en su cartera es VERVE-101, que actualmente se encuentra en la fase de pruebas 1b. Este candidato ha sido creado para editar la base adenina a guanina en un sitio específico del gen PCSK9, desactivando así el gen. Este mecanismo se ha asociado con la reducción de las cantidades de colesterol malo en la sangre. 

Si tiene éxito en la lucha contra la hipercolesterolemia, Verve busca ampliar el tratamiento para todos aquellos que están en riesgo de sufrir enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD).

Pero eso no es todo lo que ha estado sucediendo en este campo de rápido crecimiento este año. La edición de bases ha demostrado que podría vencer la anemia de células falciformes, un trastorno sanguíneo hereditario causado por una mutación en el gen de la hemoglobina Beta que se encuentra en el cromosoma 11. Investigadores del Hospital de Investigación Infantil St. Jude en los EE. UU. demostraron que al expresar la gen de la gamma-globina, que se desactiva en el momento del nacimiento, la gamma-globina puede reemplazar eficazmente la hemoglobina en la sangre. Habiendo descubierto cómo restaurar la expresión genética de la hemoglobina fetal en estudios preclínicos, los científicos esperan trasladarlo pronto a la clínica.

Sin embargo, a medida que la industria continúa viendo un aumento en las herramientas de edición, lo que a su vez magnifica las opciones de investigación, según Brandi Cantarel, vicepresidente de Bioinformática de Form Bio, con sede en EE. UU., esto complica aún más el trabajo de los científicos que intentan navegar en la medicina personalizada. .

¿Tiene la IA un papel que desempeñar?

Cantarel explicó que si una persona tiene condiciones genéticas y alteraciones en su genoma adquiridas o heredadas, determinar la estrategia de edición correcta se vuelve casi imposible sin la ayuda de herramientas como inteligencia artificial (AI). 

“A medida que haya más herramientas de edición disponibles, anticipamos que surgirá una carrera paralela para desarrollar herramientas que ayuden a los científicos a comprender el mejor método de edición, dado el tipo de edición, los sitios de destino y las enzimas disponibles. Todo ello, garantizando al mismo tiempo la máxima eficiencia”, afirmó Cantarel, quien cree que “la IA está llamada a transformar el panorama”.

A principios de este año, un estudio Destacó cómo la IA ayudó a descubrir cientos de proteínas similares a la desaminasa, posiblemente ofreciendo una gama más amplia de enzimas de edición de bases con las que potencialmente trabajar. Entonces, como sugirió Cantarel, la IA tal vez incluso podría ayudar en el proceso de elegir la terapia más adecuada para los pacientes en el futuro.

A este tenor, El número de casos de enfermedades genéticas raras está aumentando., incluso para enfermedades como la fibrosis quística, la distrofia muscular de Duchenne y la ataxia de Friedreich, Vakulskas dijo: “…Ahora es más importante que nunca seguir buscando nuevas tecnologías innovadoras como la edición de bases. Estas nuevas y poderosas técnicas demuestran que podemos continuar iterando y mejorando a medida que avanzamos hacia medicamentos personalizados que sean más seguros, accesibles y se lleven más rápidamente a la clínica”.