Una terapia preventiva antienvejecimiento parece una ilusión.
Todavía un nuevo estudio dirigido por la Dra. Corina Amor Vegas del Laboratorio Cold Spring Harbor describe un tratamiento que hace realidad el sueño, al menos para los ratones. Al recibir una sola inyección en la edad adulta joven, envejecieron más lentamente en comparación con sus pares.
A la edad equivalente a aproximadamente 65 años en humanos, los ratones eran más delgados, podían regular mejor los niveles de azúcar e insulina en sangre, tenían menor inflamación y un perfil metabólico más juvenil. Incluso mantuvieron su amor por correr, mientras que las personas mayores que no recibían tratamiento se convertían en adictos a la televisión.
El tiro se compone de Células T CAR (receptor de antígeno quimérico). Estas células están diseñadas genéticamente a partir de células T del cuerpo, un tipo de célula inmune experta en cazar objetivos particulares en el cuerpo.
Las células CAR T saltaron a la fama por primera vez como una terapia revolucionaria para cánceres de la sangre que antes no se podían tratar. Ahora están cerca de abordar otros problemas médicos, como Trastornos autoinmunes, asma, enfermedades hepáticas y renales, y incluso el VIH.
El nuevo estudio tomó una página del manual de estrategia de CAR T para combatir el cáncer. Pero en lugar de atacar las células cancerosas, las diseñaron para cazar y destruir las células senescentes, un tipo de célula relacionada con problemas de salud relacionados con la edad. A menudo denominadas “células zombis”, se acumulan con la edad y bombean una mezcla química tóxica que daña los tejidos circundantes. Las células zombis han estado en el punto de mira tanto de los investigadores como de los inversores en longevidad. Los medicamentos que destruyen las células llamados senolíticos son ahora una industria multimillonaria.
El nuevo tratamiento, llamado senolítico CAR T, también hizo retroceder el tiempo cuando se administró a ratones ancianos. Al igual que los humanos, el riesgo de diabetes aumenta con la edad en los ratones. Al eliminar las células zombis en múltiples órganos, los ratones pudieron soportar los picos de azúcar sin problemas. Su metabolismo mejoró y comenzaron a saltar y correr como ratones mucho más jóvenes.
“Si se lo damos a ratones viejos, rejuvenecen. Si se lo damos a ratones jóvenes, envejecen más lentamente. Ninguna otra terapia en este momento puede hacer esto”. dijo Amor Vegas en comunicado de prensa.
The Walking Dead
Las células zombis no siempre son malvadas.
Comienzan como células normales. A medida que el daño a su ADN y a sus estructuras internas se acumula con el tiempo, el cuerpo "bloquea" las células en un estado especial llamado senescencia. Cuando son jóvenes, este proceso ayuda a evitar que las células se vuelvan cancerosas al limitar su capacidad de dividirse. Aunque todavía están vivas, las células ya no pueden realizar sus funciones habituales. En cambio, liberan un cóctel complejo de sustancias químicas que alerta al sistema inmunológico del cuerpo, incluidas las células T, para que las elimine. Al igual que la limpieza de primavera, esto ayuda a que el cuerpo funcione normalmente.
Sin embargo, con la edad, las células zombies persisten. Aumentan la inflamación, lo que provoca enfermedades relacionadas con la edad, como cáncer, cicatrices en los tejidos y afecciones de los vasos sanguíneos y el corazón. Los senolíticos (medicamentos que destruyen estas células) mejoran estas condiciones y aumentan la esperanza de vida en ratones.
Pero al igual que una pastilla de Advil, los senolíticos no duran mucho dentro del cuerpo. Para mantener a raya a las células zombis, probablemente sean necesarias dosis repetidas.
A Perfect Match
Aquí es donde entran las células CAR T. De vuelta en 2020, Amor Vegas y sus colegas diseñaron una célula T senolítica "viva" que rastrea y mata células zombies.
Todas las células están salpicadas de “balizas” de proteínas que sobresalen de sus superficies. Los diferentes tipos de células tienen variedades únicas de estas proteínas. El equipo encontró una “baliza” proteica en las células zombies llamada uPAR. La proteína normalmente se encuentra en niveles bajos en la mayoría de los órganos, pero aumenta en las células zombies, lo que la convierte en un objetivo perfecto para las células T CAR senolíticas.
En una prueba, la terapia eliminó las células senescentes en modelos de ratón con cánceres de hígado y pulmón. Pero, sorprendentemente, el equipo también descubrió que los ratones jóvenes que recibieron el tratamiento tenían una mejor salud hepática y metabolismo, los cuales contribuyen a las enfermedades relacionadas con la edad.
¿Puede un tratamiento similar prolongar también la salud durante el envejecimiento?
Una droga viva contra el envejecimiento
El equipo primero inyectó células T CAR senolíticas en ratones ancianos con una edad equivalente a aproximadamente 65 años humanos. En 20 días, tenían una menor cantidad de células zombis en todo el cuerpo, particularmente en el hígado, los tejidos grasos y el páncreas. Los niveles de inflamación causados por las células zombies disminuyeron y los perfiles inmunológicos de los ratones revirtieron a un estado más juvenil.
Tanto en ratones como en humanos, el metabolismo tiende a descontrolarse con la edad. Nuestra capacidad para manejar los azúcares y la insulina disminuye, lo que puede provocar diabetes.
Con la terapia senolítica CAR T, los ratones ancianos pudieron regular sus niveles de azúcar en sangre mucho mejor que sus pares no tratados. También tenían niveles basales de insulina más bajos después del ayuno, que aumentaron rápidamente cuando se les dio un premio azucarado, un signo de un metabolismo saludable.
Un efecto secundario potencialmente peligroso de CAR T es una respuesta inmune demasiado entusiasta. Aunque el equipo vio signos del efecto secundario en animales jóvenes con dosis altas, reducir la cantidad de terapia fue seguro y eficaz en ratones ancianos.
Joven y hermoso
Los senolíticos químicos sólo duran unas pocas horas dentro del cuerpo. En la práctica, esto significa que es posible que sea necesario tomarlos constantemente para mantener a raya a las células zombis.
Las células CAR T, por otro lado, tienen una vida útil mucho más larga, que puede durar más de 10 años después de una infusión inicial dentro del cuerpo. También “entrenan” al sistema inmunológico para que aprenda sobre una nueva amenaza, en este caso, las células senescentes.
"Las células T tienen la capacidad de desarrollar memoria y persistir en el cuerpo durante períodos realmente prolongados, lo cual es muy diferente a un fármaco químico". dijo Amor Vegas. "Con las células CAR T, tienes el potencial de recibir este tratamiento, y eso es todo".
Para probar cuánto tiempo pueden persistir las células T CAR senolíticas en el cuerpo, el equipo las infundió en ratones adultos jóvenes y monitoreó su salud a medida que envejecían. Las células diseñadas estuvieron inactivas hasta que las células senescentes comenzaron a acumularse, luego se reactivaron y eliminaron fácilmente las células zombis.
Con un solo disparo, los ratones envejecieron con gracia. Tenían niveles más bajos de azúcar en sangre, mejores respuestas a la insulina y eran más activos físicamente hasta bien entrada la vejez.
Pero los ratones no son personas. Su esperanza de vida es mucho más corta que la nuestra. Es posible que los efectos de las células T CAR senolíticas no duren tanto en nuestros cuerpos, lo que podría requerir dosis múltiples. El tratamiento también puede ser peligroso, ya que en ocasiones desencadena una respuesta inmune violenta que daña los órganos. Luego está el factor costo. Las terapias CAR T están fuera del alcance de la mayoría de las personas: una sola dosis cuesta cientos de miles de dólares para tratamientos contra el cáncer.
A pesar de estos problemas, el equipo avanza con cautela.
"Con las células CAR T, tienes el potencial de recibir este tratamiento, y eso es todo". dijo Amor Vegas. En el caso de las enfermedades crónicas relacionadas con la edad, esto supone un posible cambio de vida. "Piense en los pacientes que necesitan tratamiento varias veces al día en lugar de recibir una infusión, y luego estará listo durante varios años".
Crédito de la imagen: Células senescentes (azul) en muestras de tejido pancreático sano de un ratón viejo tratado con células T CAR cuando era cachorro/Laboratorio Cold Spring Harbor
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