20 de septiembre de 2023, por Elia Ben-Ari

Un equipo de científicos estadounidenses y australianos ha diseñado bacterias que pueden detectar el ADN liberado de los tumores.

En un nuevo estudio, el equipo demostró que, en ratones, sus "biosensores bacterianos" diseñados recogió ADN mutado vertido en el intestino por tumores colorrectales.

Las bacterias están programadas para emprender una especie de caza molecular, buscando y capturando ADN con mutaciones en el RASGUÑO gene. Cuando se captura el ADN mutado, se activa un interruptor genético que hace que la bacteria emita una señal que indica que se ha detectado cáncer. 

Los resultados fueron publicados el 11 de agosto en Ciencia:.

Además de detectar el cáncer de forma no invasiva, estos biosensores bacterianos posiblemente podrían diseñarse para diagnosticar el tipo preciso de cáncer que están encontrando, dijo Miguel Ossandon, Ph.D., del NCI. División de Tratamiento y Diagnóstico del Cáncer (DCTD), que no participó en la investigación.

También existe la posibilidad de utilizar bacterias diseñadas para administrar tratamientos a tumores en el intestino cuando y donde se detecten, dijo uno de los investigadores principales del estudio, Daniel Worthley, MD, Ph.D., de la Clínica de Colonoscopia en Brisbane. Australia. En otras palabras, "unir diagnóstico y terapia", dijo el Dr. Worthley.

Al menos un estudio previo ha informado sobre la ingeniería de bacterias para detectar el cáncer. Pero, según Avraham Rasooly, Ph.D. del DCTD, que tampoco participó en el trabajo, este estudio describe la ingeniería más avanzada de bacterias específicamente para la detección y, potencialmente, el diagnóstico del cáncer. 

Sin embargo, añadió el Dr. Rasooly, se necesita mucho más trabajo antes de que el enfoque pueda usarse en personas.

Y la nueva tecnología no reemplazará a la colonoscopia, al menos no en el corto plazo, afirmó el Dr. Worthley. La colonoscopia sigue siendo la mejor manera de encontrar y eliminar crecimientos precancerosos en el intestino, anotó. 

Las bacterias pueden absorber ADN de su entorno

Para crear los biosensores, los científicos aprovecharon una capacidad natural de muchas bacterias. Las bacterias pueden tomar ADN que flota libremente de su entorno y unirlo en sus propios genomas en lugar de una pieza similar de ADN, explicó el investigador coautor Robert Cooper, Ph.D., de la Universidad de California en San Diego. En circunstancias normales, esta capacidad permite a las bacterias adquirir nuevas características que las ayudan a crecer y sobrevivir.

El equipo utilizó un tipo de bacteria llamada Acinetobacter baylyi eso es especialmente bueno para extraer ADN de su entorno. A. baylyi Las bacterias pueden vivir en el intestino de un ratón, pero "generalmente no se encuentran en las personas", dijo el Dr. Cooper.

Utilizando técnicas de ingeniería genética, los científicos programaron las bacterias para encontrar y tomar fragmentos de RASGUÑO. Mutaciones dañinas en RASGUÑO alimentan muchos casos de cáncer colorrectal y otros cánceres, incluidos el de pulmón y el de páncreas.

El equipo manipuló aún más las bacterias para que si adoptan una forma particularmente dañina de mutación RASGUÑO Llamados G12D, responden activando un gen que los hace resistentes al antibiótico kanamicina. La resistencia a la kanamicina se puede detectar fácilmente en el laboratorio observando si las bacterias crecen en presencia del fármaco.

Probando las bacterias diseñadas

En una serie de experimentos en placas de laboratorio, el equipo demostró que las bacterias diseñadas podían detectar ADN que contenía RASGUÑO G12D a partir de organoides (estructuras similares a miniórganos) y células de cáncer colorrectal cultivadas en laboratorio. Bacterias que ocuparon RASGUÑO G12D, pero no normal, no mutado RASGUÑO—pudieron crecer en placas de Petri cargadas de kanamicina.

Finalmente, el equipo introdujo las bacterias genéticamente modificadas directamente en el intestino de ratones con o sin tumores colorrectales. Solo A. baylyi Las bacterias recuperadas del intestino de animales con tumores crecieron en presencia de kanamicina. Y se demostró que los genomas de esas bacterias contienen la proteína alterada. RASGUÑO .

Para este conjunto inicial de experimentos, los Dres. Worthley y Cooper, utilizaron un sistema optimizado para garantizar las mejores posibilidades de éxito. Eso incluyó el uso de ADN tumoral diseñado en el laboratorio como “ADN donante” para ser recogido por las bacterias diseñadas.

Una vez que el equipo demostró que su concepto de ingeniería básica funcionaba, continuaron diseñando A. baylyi para detectar ADN tumoral "natural, no modificado". 

Hasta ahora, dijo el Dr. Cooper, este biosensor rediseñado “funcionará en una placa de laboratorio, pero no es lo suficientemente preciso como para funcionar bien en ratones”, lo que significa que podría dar resultados falsos negativos y falsos positivos. Sin embargo, dijo, "creemos que es un obstáculo superable".

Una cosa está clara, coincidieron el equipo de investigación y los expertos que no participaron en el estudio: se necesita más trabajo para desarrollar y perfeccionar la nueva tecnología para su posible uso en la atención del cáncer. 

Eso incluirá adaptar el sistema para su uso con tipos de bacterias que sean más adecuadas para el uso humano, como las que pueden vivir en el intestino humano, y desarrollar una forma de administrar las bacterias por vía oral. También significa seguir diseñando y probando el sistema para garantizar que sea seguro.

Y para aplicar el enfoque más allá de los cánceres intestinales, se necesitará más investigación para diseñar bacterias "de modo que puedan llegar a tumores menos accesibles, como los del páncreas", dijo el Dr. Ossandon.

Un enfoque “modular” y adaptable

"Este es un enfoque novedoso... que tiene un gran potencial para desarrollarse y mejorar", dijo Claudia Gravekamp, ​​Ph.D., de la Facultad de Medicina Albert Einstein, que trabaja en terapias y vacunas contra el cáncer basadas en bacterias y no participó. en el nuevo estudio. 

Debido a que las bacterias están diseñadas con componentes que pueden desactivarse fácilmente, el enfoque "es adaptable para detectar otros tipos de mutaciones conocidas que causan cáncer y podría aplicarse a varios entornos diferentes", dijo Phil Daschner, MS, director del programa. en el NCI División de Biología del Cáncer, que financió el trabajo.

Una ventaja de esta técnica de ingeniería genética "modular", explicó el Dr. Cooper, es que "podemos decirle fácilmente a las bacterias que busquen otros fragmentos de ADN" y que respondan de diferentes maneras una vez que se detecta el cáncer. 

Por ejemplo, continuó, la bacteria podría diseñarse para producir un compuesto que se detecte fácilmente en una muestra de orina o de sangre en lugar de volverse resistente a un antibiótico.

Y aunque el estudio de prueba de principio se limitó a detectar una sola RASGUÑO Aunque la mutación se observa a menudo en el cáncer colorrectal, la bacteria también podría diseñarse para detectar mutaciones que se encuentran más comúnmente en otros tipos de cáncer, dijo Daschner.

De hecho, dijo el Dr. Cooper, el equipo espera diseñar la bacteria para detectar más de una mutación genética a la vez.

Otra ventaja potencial del nuevo enfoque en comparación con otras pruebas que detectan el cáncer, dijo Daschner, es que "las bacterias pueden detectar el ADN mutado dónde está y cuándo ocurre la mutación". 

El ADN a menudo es destruido por enzimas en el intestino, "por lo que, a menos que haya mucho ADN tumoral, otras pruebas, como las pruebas [existentes] basadas en heces, podrían no detectarlo en una muestra", continuó. 

Visualizando una amplia gama de posibles usos clínicos

Para el Dr. Worthley, la verdadera promesa a largo plazo de las bacterias modificadas es como una forma de terapia dirigida, no sólo como una forma de buscar cáncer. Debido a que las bacterias “pueden responder directamente en el momento y lugar de la detección de la enfermedad”, explicó, podrían usarse para administrar tratamientos en el lugar una vez que se detecta el cáncer, o incluso una lesión precancerosa.

El Dr. Worthley tiene acciones en una empresa que está desarrollando bacterias diseñadas para la terapia contra el cáncer, que fue cofundada por otro autor principal del estudio, Jeff Hasty, Ph.D., de UC San Diego.

Por otra parte, los Dres. Rasooly y Ossandon creen que el potencial más interesante de la tecnología, que no se discutió en el estudio, es como una alternativa no invasiva a la biopsia de tejido para diagnosticar y monitorear el cáncer.  

Dijeron que en lugar de una biopsia de tejido, que puede implicar una aguja grande o una cirugía, algún día se podrían utilizar bacterias diseñadas para “muestrear” ADN tumoral del intestino (y tal vez también de tumores en otras partes del cuerpo) y administrar el ADN para análisis genético. Esto podría potencialmente revolucionar la biopsia y el diagnóstico del cáncer, afirmó el Dr. Rasooly.

Sin embargo, señaló el Dr. Ossandon, esta posible aplicación está “en el futuro”.

En el corto plazo, propuso el Dr. Gravekamp, ​​las bacterias diseñadas podrían usarse fuera del cuerpo como una forma sensible de detectar mutaciones específicas relacionadas con el cáncer en muestras de sangre de pacientes. 

"Si [los investigadores] pudieran hacer que eso funcionara, sería hermoso y podría ser aplicable a muchos tipos de cáncer", dijo.

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• Fuente: https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2023/engineered-bacteria-detect-cancer