Desde el momento en que tragas un bocado de comida hasta el momento en que sale de tu cuerpo, el intestino se esfuerza por procesar este extraño material externo. Tiene que romper trozos en trozos pequeños. Debe distinguir los nutrientes saludables de las toxinas o patógenos y absorber sólo lo que es beneficioso. Y hace todo esto mientras mueve los alimentos parcialmente procesados ​​en una dirección a través de diferentes fábricas de digestión: la boca, el esófago, el estómago, a través de los intestinos y hacia afuera.

"La digestión es necesaria para la supervivencia", dijo Marissa Scavuzzo, investigador postdoctoral de la Universidad Case Western Reserve en Ohio. "Lo hacemos todos los días, pero también, si realmente lo piensas, suena muy extraño y extraño".

Descomponer los alimentos requiere coordinación entre docenas de tipos de células y muchos tejidos, desde células musculares y células inmunes hasta vasos sanguíneos y linfáticos. A la cabeza de este esfuerzo está la propia red de células nerviosas del intestino, conocida como sistema nervioso entérico, que atraviesa las paredes intestinales desde el esófago hasta el recto. Esta red puede funcionar casi independientemente del cerebro; de hecho, su complejidad le ha valido el sobrenombre de “el segundo cerebro”. Y al igual que el cerebro, está formado por dos tipos de células del sistema nervioso: neuronas y glía.

La glía, que alguna vez se pensó que era un mero pegamento que llena el espacio entre las neuronas, fue ignorada en gran medida en el cerebro durante gran parte del siglo XX. Claramente, las neuronas eran las células que hacían que las cosas sucedieran: a través de señales eléctricas y químicas, materializaban nuestros pensamientos, sentimientos y acciones. Pero en las últimas décadas, la glía se ha despojado de su identidad de sirvientes pasivos. Neurocientíficos han descubierto cada vez más que la glía desempeña funciones fisiológicas en el cerebro y el sistema nervioso que alguna vez parecieron reservadas a las neuronas.

Ahora se está produciendo un cálculo glial similar en el intestino. Varios estudios han señalado las diversas funciones activas que desempeña la glía entérica en la digestión, la absorción de nutrientes, el flujo sanguíneo y las respuestas inmunitarias. Otros revelan la diversidad de células gliales que existen en el intestino y cómo cada tipo puede ajustar el sistema de formas previamente desconocidas. Un estudio reciente, aún no revisado por pares, ha identificado un nuevo subconjunto de células gliales que detectan los alimentos a medida que se mueven a través del tracto digestivo, indicando al tejido intestinal que se contraiga y mueva a lo largo de su camino.

La glía entérica "parece estar situada en la interfaz de muchos tipos de tejidos y procesos biológicos diferentes", dijo Seyedeh Faranak Fattahi, profesor asistente de farmacología molecular celular en la Universidad de California, San Francisco. Están "conectando muchos puntos entre diferentes funciones fisiológicas".

Ahora se los relaciona con trastornos gastrointestinales específicos y síntomas de dolor. Comprender las diferentes funciones que desempeñan en el intestino podría ser fundamental para desarrollar tratamientos, afirmó Scavuzzo. "Con suerte, esto será como el comienzo del renacimiento de las células gliales en el intestino".

Glia hace todo

Los científicos conocen la glía entérica desde hace más de un siglo, pero hasta hace poco nadie tenía herramientas para estudiarla. Los investigadores podrían examinar las neuronas captando los potenciales de acción que activan. Pero en comparación con las neuronas, las células gliales son electrofisiológicamente "aburridas", dijo Brian Gulbransen, profesor asociado de neurociencia en la Universidad Estatal de Michigan. Aparte de algunos informes que señalaban su papel en el mantenimiento del tejido intestinal sano, seguían siendo poco estudiados y subestimados.

Eso cambió en la última década. Nuevas herramientas que permiten a los científicos manipular la actividad genética en la glía o visualizarla de diferentes maneras han "cambiado drásticamente la forma en que vemos el sistema nervioso entérico", dijo Keith Sharkey, profesor de fisiología y farmacología de la Universidad de Calgary. Por ejemplo, las imágenes de calcio, un método que Gulbransen desarrolló mientras era investigador postdoctoral en el laboratorio de Sharkey, les permitió analizar la actividad glial mediante el seguimiento de los niveles de calcio dentro de las células.

Gracias a algunas de estas tecnologías más nuevas, los científicos ahora saben que la glía entérica se encuentra entre los primeros en responder a una lesión o inflamación en el tejido intestinal. Ayudan a mantener la barrera intestinal para mantener alejadas las toxinas. Median las contracciones del intestino que permiten que los alimentos fluyan a través del tracto digestivo. La glía regula las células madre en la capa externa del intestino y es fundamental para la regeneración de tejidos. Conversan con el microbioma, las neuronas y las células del sistema inmunológico, gestionando y coordinando sus funciones.

"Creemos que lo hacen todo", dijo Gulbransen. "Cuanto más sabe la gente sobre ellos, menos sorprende que desempeñen estos diversos roles".

También pueden moverse entre roles. Se ha demostrado que cambian sus identidades, pasando de un tipo de célula glial a otro, en placas de laboratorio, una capacidad útil en el entorno intestinal en constante cambio. Son "tan dinámicos, dotados de la capacidad funcional para hacer tantas cosas diferentes, sentados en este entorno increíblemente fluctuante y complejo", dijo Scavuzzo.

Incluso mientras aumenta el entusiasmo por la glía en el sistema nervioso entérico, científicos como Scavuzzo todavía tienen preguntas bastante básicas por resolver, como cuántos tipos de glía entérica existen.

Una fuerza a tener en cuenta

Scavuzzo quedó fascinada con la digestión en la infancia cuando fue testigo de los problemas médicos de su madre debido a un acortamiento congénito del esófago. Ver a su madre sufrir complicaciones gastrointestinales obligó a Scavuzzo a estudiar el intestino en la edad adulta para encontrar tratamientos para pacientes como su madre. “Crecí sabiendo y entendiendo que estas cosas son importantes”, dijo. "Cuanto más sepamos, mejor podremos intervenir".

En 2019, cuando Scavuzzo comenzó su investigación postdoctoral en Case Western bajo Pablo Tesar, experta mundial en biología glial, sabía que quería desentrañar la diversidad de la glía entérica. Como la única científica en el laboratorio de Tesar que examinaba el intestino y no el cerebro, a menudo bromeaba con sus colegas diciendo que estaba estudiando el órgano más complejo.

El primer año, tuvo grandes dificultades para intentar mapear las células individuales del intestino, lo que resultó ser un entorno de investigación duro. El inicio del intestino delgado, el duodeno, donde centró sus estudios, fue especialmente duro. La bilis ácida y los jugos digestivos del duodeno degradaron el ARN, el material genético que contenía pistas sobre la identidad de las células, haciendo que fuera casi imposible extraerlo. Sin embargo, durante los años siguientes, desarrolló nuevos métodos para trabajar en este delicado sistema.

Esos métodos le permitieron obtener “el primer vistazo a la diversidad de estas células gliales” en todos los tejidos del duodeno, dijo Scavuzzo. En junio, en un artículo publicado en el servidor de preimpresión biorxiv.org que aún no ha sido revisado por pares, informó sobre el descubrimiento por parte de su equipo de seis subtipos de células gliales, incluida una a la que denominaron “células centrales”.

Las células centrales expresan genes para un canal mecanosensorial llamado PIEZO2, una proteína de membrana que puede detectar la fuerza y ​​que normalmente se encuentra en los tejidos que responden al tacto físico. Otros investigadores encontrado recientemente PIEZO2 presente en algunas neuronas intestinales; el canal permite que las neuronas detecten los alimentos en los intestinos y los muevan. Scavuzzo planteó la hipótesis de que las células del centro glial también pueden sentir fuerza e indicar a otras células intestinales que se contraigan. Encontró evidencia de que estas células centrales existían no solo en el duodeno, sino también en el íleon y el colon, lo que sugiere que probablemente estén regulando la motilidad en todo el tracto digestivo.

Eliminó PIEZO2 de las células centrales de la glía entérica en ratones, lo que pensó que haría que las células perdieran la capacidad de sentir fuerza. Tenía razón: la motilidad intestinal se desaceleró y el contenido de los alimentos se acumuló en el estómago. Pero el efecto fue sutil, lo que refleja el hecho de que otras células también desempeñan un papel en el movimiento físico de los alimentos parcialmente digeridos a través del intestino, dijo Scavuzzo.

Es posible que cada tipo de célula involucrada pueda regular un tipo diferente de contracción, sugirió, "o podrían ser simplemente mecanismos adicionales que los organismos desarrollaron para asegurarse de que pudiéramos seguir digiriendo nuestros alimentos para mantenernos con vida". Probablemente existan muchos mecanismos de seguridad en la digestión porque es un proceso muy importante, añadió.

El experimento ofreció pruebas claras de que, además de otras células, "las células gliales también pueden sentir fuerzas físicas" a través de este canal mecanosensorial, afirmó. vasilis pachnis, jefe del laboratorio de homeostasis y desarrollo del sistema nervioso del Instituto Francis Crick. Luego, al sentir el cambio de fuerza, pueden cambiar la actividad de los circuitos neuronales para desencadenar contracciones musculares. "Es un trabajo maravilloso", dijo.

Las células centrales son sólo uno de los muchos subtipos gliales que desempeñan funciones funcionales en el intestino. Los nuevos seis subtipos de Scavuzzo, añadidos a los caracterizado en investigaciones anteriores, en conjunto revelan 14 subgrupos conocidos de glía en el duodeno, el íleon y el colon. Es probable que se descubran más en los próximos años, cada uno con un nuevo potencial para explicar mejor cómo funciona la digestión y permitir a los investigadores desarrollar tratamientos para una variedad de trastornos gastrointestinales.

Un dolor en el intestino

Las enfermedades gastrointestinales suelen venir acompañadas de una dosis de dolor, además de problemas digestivos perturbadores. Comer la comida equivocada o demasiada cantidad de la adecuada puede provocar dolor de estómago. Esas sensaciones viscerales son impulsadas por las células nerviosas entéricas, incluida la glía. Como ahora se sabe que la glía controla la actividad de las células inmunitarias, se sospecha que desempeña un papel en muchos trastornos y enfermedades gastrointestinales, lo que las convierte en buenos objetivos potenciales para los tratamientos.

Hace varios años, Pachnis y su grupo descubrieron que la glía se encuentra entre los primeros tipos de células que responden a una lesión o inflamación en el intestino del ratón, y que la manipulación de las células gliales entéricas también puede crear una respuesta inflamatoria. En la glía intestinal parecen desempeñar funciones similares a las de las verdaderas células inmunes, dijo Pachnis, y por eso su disfunción puede conducir a trastornos autoinmunes crónicos y enfermedades inflamatorias del intestino, como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. "Las células gliales definitivamente desempeñan un papel en el inicio, la patogénesis y la progresión de diversas enfermedades del intestino", dijo.

Es probable que la glía esté involucrada debido a su papel central en la comunicación entre el microbioma, las células inmunes y otras células intestinales. La glía sana fortalece la barrera epitelial de los intestinos, una capa de células que mantiene alejadas las toxinas y los patógenos y absorbe los nutrientes. Pero en los pacientes con enfermedad de Crohn, las células gliales no funcionan adecuadamente, lo que resulta en una barrera más débil y una respuesta inmune inapropiada.

"Los diferentes subtipos de glía pueden funcionar de manera diferente o funcionar mal en una amplia gama de enfermedades y trastornos en los que la motilidad se ve afectada", dijo Scavuzzo. También se han relacionado con inflamación neuronal, hipersensibilidad en los órganos e incluso muerte neuronal.

Por ejemplo, Gulbransen y su equipo descubrieron recientemente que La glía contribuye al dolor intestinal. secretando moléculas que sensibilizan las neuronas. Es probable que se trate de una respuesta adaptativa destinada a llamar la atención del intestino hacia las sustancias dañinas para eliminarlas, dijo Gulbransen, lo que como efecto secundario causa dolor.

Los hallazgos, publicados hoy en Señalización científica, sugieren que apuntar a la glía podría ayudar a aliviar parte del dolor creado por los trastornos inflamatorios del intestino.

La propia glía también puede verse estresada por problemas genéticos, exposición a metabolitos del microbioma, mala alimentación u otros factores. Fattahi ha observado que, sin importar la causa, la glía entérica estresada influye en todo el tejido y, a veces, incluso daña las neuronas vecinas o recluta células inmunes, provocando inflamación y dolor adicionales.

Estos nuevos estudios sobre la glía entérica contribuirán en gran medida a explicar muchos trastornos gastrointestinales que a los investigadores les ha costado comprender y tratar, afirmó Sharkey. "Estoy realmente emocionado de ver cómo estas células han evolucionado hasta convertirse en figuras centrales de la neurobiología entérica a lo largo de los años".

Cada vez está más claro que la neurona no actúa sola en el sistema entérico, añadió. "Tiene estos hermosos socios en la glía que realmente le permiten hacer lo suyo de la manera más eficiente y efectiva".

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