27 de julio de 2023, por Nadia Jaber
Las mujeres tienen dos cromosomas X en sus células, mientras que los hombres tienen un X y un Y. A medida que los hombres envejecen, algunas de sus células pueden perder el cromosoma Y.
Crédito: Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano
Alguna vez se pensó que después de guiar el desarrollo de los órganos sexuales masculinos en un feto, el cromosoma Y no hacía mucho más. Pero en los últimos años, los resultados de múltiples estudios han desafiado esa creencia. La evidencia más reciente proviene de un nuevo estudio que sugiere que la Y cromosoma en realidad puede proteger a los hombres del cáncer de vejiga agresivo.
La mayoría de las mujeres biológicas tienen dos cromosomas X en cada célula, mientras que la mayoría de los hombres biológicos tienen un cromosoma X y un cromosoma Y. Pero a medida que los hombres envejecen, algunas de sus células pueden perder naturalmente el cromosoma Y. Más de la mitad de los hombres de 90 años han perdido el cromosoma Y en algunas de sus células sanguíneas.
El nuevo estudio, realizado tanto en ratones como en humanos, encontró que La pérdida del cromosoma Y en las células cancerosas de la vejiga ayudó a que los tumores evadieran el sistema inmunológico y crecieran sin control.. Por el lado positivo, la pérdida del cromosoma Y también pareció hacer que el cáncer de vejiga sea más susceptible a inmunoterapia medicamentos llamados inhibidores de puntos de control inmunológico, informaron los investigadores el 21 de junio en Naturaleza.
"Es sorprendente que la pérdida del cromosoma Y tenga tales implicaciones biológicas" para el sistema inmunológico, dijo el investigador principal del estudio, Dan Theodorescu, MD, Ph.D., director del Instituto Integral del Cáncer Samuel Oschin de Cedars-Sinai. "No se habría esperado en absoluto, según la ciencia anterior", añadió el Dr. Theodorescu.
Muchos estudios han demostrado que perder el cromosoma Y pone a los hombres en mayor riesgo de contraer cáncer y de morir de cáncer, pero no se ha entendido por qué, dijo Konstantin Salnikow, del NCI División de Biología del Cáncer, que no participó en el estudio.
Los hallazgos del nuevo estudio, que fue financiado parcialmente por el NCI, comienzan a responder esa pregunta, dijo el Dr. Salnikow. Y podrían comenzar a desentrañar el misterio de larga data de por qué los hombres tienen tasas más altas de muchos tipos de cáncer que las mujeres, añadió.
Los tumores con pérdida de Y evaden el sistema inmunológico
El cromosoma Y es uno de los más pequeños del grupo y solo porta unos pocos genes. La mayoría de esos genes están involucrados en el desarrollo sexual o la producción de esperma, lo que da lugar a la idea de que el cromosoma Y es un pony de un solo truco.
Pero "en realidad hace mucho más de lo que pensábamos", afirmó el Dr. Theodorescu. La pérdida de Y se ha relacionado con tasas más altas de enfermedad de Alzheimer y enfermedades cardíacas, y Se ha encontrado en varios tipos de cáncer.. Por ejemplo, hasta el 40% de los hombres mayores con cáncer de vejiga carecen del cromosoma Y en sus tumores.
porque los hombres son De tres a cinco veces más probabilidades de desarrollar cáncer de vejiga. que las mujeres, los investigadores se preguntaron si podría haber una conexión entre la pérdida del cromosoma Y y el cáncer de vejiga. Para explorar esa posibilidad, los investigadores observaron datos de un grupo grande de hombres con cáncer de vejiga.
Descubrieron que los hombres con poca o ninguna expresión de los genes del cromosoma Y en sus tumores (tumores Y negativos) no vivían tanto como los hombres con una alta expresión de los genes del cromosoma Y en sus tumores (tumores Y positivos).
Para saber por qué, los investigadores recurrieron a células cancerosas de vejiga de ratón con (Y-positivo) y sin (Y-negativo) un cromosoma Y. Descubrieron que ambos grupos de células crecieron al mismo ritmo en placas de laboratorio y cuando se implantaron en ratones macho sin sistema inmunológico.
Pero cuando los investigadores implantaron las células en ratones macho con sistemas inmunológicos normales, las células Y negativas crecieron dos veces más rápido. Ese fue el primer indicio de que las células Y negativas eran mejores para evadir el sistema inmunológico, explicó el Dr. Theodorescu.
Otra pista surgió cuando el equipo vio que los tumores Y negativos tanto en ratones como en hombres tenían niveles más altos de PD-L1, proteína que se apaga las células T—células inmunes que son las principales responsables de buscar y destruir las células cancerosas. De hecho, las células T en los tumores Y negativos parecían ser menos activas que las de los tumores Y positivos.
No solo eso, sino que las células T en tumores Y negativos mostraron signos de agotamiento, un fenómeno que ocurre cuando las células T se quedan sin fuerza al intentar librar al cuerpo del cáncer o de una infección crónica.
Estos hallazgos ilustran que "las células con pérdida del cromosoma Y influyen de alguna manera en la respuesta inmune y... el sistema inmunológico se ve realmente afectado", dijo el Dr. Salnikow.
¿Inmunoterapia para el cáncer de vejiga Y negativo?
Los inhibidores de puntos de control inmunológico son un tipo de inmunoterapia que ayuda a que las células T agotadas vuelvan al modo de ataque. Si la pérdida del cromosoma Y conduce al agotamiento de las células T, se preguntó el equipo, ¿podría inhibidor de puntos de control inmunológico ¿Ayudar a reunir a las células T contra los tumores Y negativos?
El tratamiento de ratones con un inhibidor de puntos de control inmunológico ralentizó el crecimiento de los tumores Y negativos mucho más que los tumores Y positivos. Y en los tumores Y negativos, las células T mostraron menos signos de agotamiento.
Datos de 2016 ensayo clínico del inhibidor del punto de control inmunológico atezolizumab (Tecentriq) para el cáncer de vejiga también reveló que los hombres con Los tumores Y negativos vivieron más que los hombres con tumores Y positivos.
"Estamos en el comienzo de comprender este proceso, pero la pérdida del cromosoma Y podría... ser un biomarcador por decirnos que estos [tumores] serán más sensibles a los inhibidores de los puntos de control”, señaló el Dr. Salnikow.
El Dr. Theodorescu y sus colegas están desarrollando ahora una prueba que busca la pérdida del cromosoma Y en los tumores.
Controlar la expresión genética en todo el genoma.
El equipo de investigación realizó experimentos adicionales para descubrir más sobre el papel del cromosoma Y en el cáncer de vejiga. Se centraron en dos genes del cromosoma Y cuya ausencia parecía ser responsable del crecimiento más rápido de los tumores Y negativos.
Los genes, llamados UTY y KDM5D, afecta cómo ADN está empaquetado en cromosomas. Ese empaquetado, a su vez, afecta la actividad de los genes en esos cromosomas.
"[Parece] que el cromosoma Y contiene factores importantes que participan en la regulación de la expresión genética", dijo el Dr. Salnikow. Esa regulación podría extenderse más allá del cromosoma Y a todo el genoma, añadió.
"La gran pregunta para nosotros es: ¿cómo se conectan esos genes con el sistema inmunológico?" Dijo el Dr. Theodorescu. “Hay muchas piezas en el medio UTY y KDM5D—y potencialmente otros genes en el cromosoma Y—e inducir el agotamiento [de las células T]. Vamos a intentar encontrar esas piezas ahora”.
Un estudio separado, también publicado el 21 de junio en Naturaleza y parcialmente financiado por el NCI, encontró que KDM5D puede tener el papel opuesto en el cáncer colorrectal. En ratones, la pérdida de KDM5D hecho Tumores colorrectales menos capaces de evadir las células T y menos probabilidades de propagarse..
Diferencias de sexo en el cáncer
En comparación con las mujeres, los hombres tienen tasas más altas de casi 30 tipos diferentes de cáncer, incluidos cáncer de vejiga, colon y cerebro, dijo el Dr. Salnikow.
Históricamente, los investigadores han atribuido esta discrepancia al sexo diferente. hormonas y diferentes estilos de vida, explicó, y señaló que los hombres tienen más probabilidades de beber, fumar y estar expuestos a sustancias químicas que causan cáncer en el trabajo.
Pero estudios más recientes han demostrado que el estilo de vida y los factores hormonales por sí solos no pueden explicar las marcadas diferencias entre hombres y mujeres en incidencia y tasas de mortalidad de muchos cánceres. Ahora hay cada vez más pruebas de que las diferencias biológicas entre hombres y mujeres en todo, desde epigenética a metabolismo y la inmunidad podría contribuir potencialmente a diferencias en los resultados del cáncer.
Esa evidencia, junto con los hallazgos del nuevo estudio, dejan en claro que “realmente debemos tener en cuenta las cuestiones específicas del sexo cuando hacemos biología experimental, y el sexo y el género cuando hacemos [investigación] en biología humana”, dijo el Dr. Theodorescu. enfatizó.
“Obviamente, los hombres y las mujeres no son iguales. Y debemos tener en cuenta las diferencias biológicas y de género cuando hacemos experimentos”, añadió.
La División de Biología del Cáncer del NCI planea organizar un taller sobre las bases biológicas de las diferencias sexuales en el cáncer, señaló el Dr. Salnikow. Espera que reunir a expertos ayude a identificar las brechas existentes en la investigación y facilite las colaboraciones para abordar los misterios restantes.
"Creo que ahora habrá bastante actividad en todo este campo", dijo el Dr. Theodorescu. "Esto es muy emocionante porque creo que conducirá a avances clínicos impactantes para nuestros pacientes".
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- Fuente: https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2023/bladder-cancer-y-chromosome-men
