Los protocolos maestros son ensayos clínicos innovadores diseñados con múltiples subestudios, subgrupos de población y subprotocolos. Sus beneficios incluyen una mayor flexibilidad y eficiencia en el desarrollo de fármacos, la posibilidad de brazos de control compartidos, sistemas centralizados de captura de datos y centralidad en el paciente.¹

Los tipos de protocolo maestro incluyen:¹

• Canasta: brazo de investigación único estudiado en poblaciones de múltiples enfermedades (Figura 1a)
• Paraguas: múltiples brazos de investigación en una población con una sola enfermedad (Figura 1b)
• Plataforma: puede tener atributos comunes de canasta/paraguas, múltiples fases/tratamientos/enfermedades/poblaciones/empresas patrocinadoras (Figura 1c)

Tipos de protocolo maestro

Fuente: Tecnologías clínicas de Almac

Los estudios tradicionales son unidimensionales y se centran en un único brazo de investigación dentro de una población con una única enfermedad.². Si se incorporan adaptaciones, probablemente serían sencillas. Mientras que los protocolos maestros (especialmente los diseños de plataformas) suelen ser perpetuos e inherentemente más complejos que las pruebas tradicionales.³y normalmente requieren que se produzcan adaptaciones en múltiples dimensiones. Para manejar su complejidad y adaptaciones de aleatorización multidimensional, se necesita un sofisticado sistema de Tecnología de Respuesta Interactiva (IRT). Debido a su naturaleza compleja, se requiere una mayor colaboración durante la fase de planificación en comparación con las pruebas estándar.^3,4,5,6

La introducción de nuevos tratamientos (p. ej., grupo experimental/de investigación/de control), así como la interrupción de los tratamientos existentes, son adaptaciones de rutina en los protocolos maestros.^5,6,7 Como destacan Woodcock y LaVange,⁶ Una característica principal de los protocolos maestros es la innovación cuando las adaptaciones de la aleatorización facilitan la adición de nuevos tratamientos con una interrupción mínima. Por lo tanto, se recomienda diseñar la aleatorización del IRT para respaldar adaptaciones fluidas del tratamiento. Este artículo se centrará tanto en las importantes consideraciones específicas del estudio para determinar los niveles de flexibilidad apropiados como en las adaptaciones del tratamiento dentro de la aleatorización.

Consideración 1: ¿Qué son las Múltiples Dimensiones (Subgrupos)?

El primer paso de la evaluación es establecer la definición de subgrupo específico del estudio. Por ejemplo, un protocolo maestro puede comprender subprotocolos, cada uno de los cuales puede introducir nuevos tratamientos. Dentro de cada subprotocolo, pueden existir niveles de subgrupos adicionales (p. ej., estratificación, cohortes, biomarcadores) con diferentes tratamientos. Por lo tanto, una definición de subgrupo específica del estudio puede ser la combinación de subprotocolo y cohorte. A modo de ilustración, este artículo lo define genéricamente como "subgrupo". Sin embargo, en realidad, es mejor utilizar terminología que sea significativa para el protocolo maestro específico.

En la práctica, se necesita una función IRT de adaptación del tratamiento en tiempo real donde un usuario designado pueda gestionar adaptaciones de aleatorización (por ejemplo, tratamientos de apertura/cierre) dentro de cada subgrupo. La Figura 2 muestra cómo se configura esta característica de adaptación para cada subgrupo con configuraciones independientes (tratamientos, estados y proporciones). En conjunto, se asocia un esquema de aleatorización separado a cada subgrupo y se asigna en función de la configuración actual de cada subgrupo.

Figura 2. Gestión del tratamiento dentro de los subgrupos

Fuente: Tecnologías clínicas de Almac

Consideración 2: ¿Cuántos tratamientos?

La versión inicial del protocolo maestro generalmente describe los tratamientos incluidos al inicio del estudio para cada subgrupo. Es posible que se conozcan algunos tratamientos futuros, pero la mayoría en general se desconocen. Dependiendo de la metodología (por ejemplo, basada en listas, basada en probabilidades), la aleatorización del IRT puede incorporar marcadores de posición. Si se requieren marcadores de posición, el equipo de estudio debe determinar un número razonable que proporcione un excedente suficiente.

Considere cuántos:

• Tratamientos iniciales
• Nuevos tratamientos esperados a lo largo del estudio.
• Los tratamientos pueden estar abiertos a una hora determinada.

Incluir demasiados marcadores de posición podría elevar significativamente el tiempo y los costos de puesta en marcha. Con protocolos maestros, puede resultar difícil predecir el futuro, al parecer comparable al dilema de Ricitos de Oro (ver Figura 3). La colaboración eficaz conducirá a una estimación realista de una flexibilidad óptima.

Figura 3. El dilema de Ricitos de Oro: ¿Cuántos marcadores de posición?

Fuente: Tecnologías clínicas de Almac

Consideración 3: ¿Requisitos de proporción de tratamiento?

La versión inicial del protocolo maestro generalmente define las proporciones de cada subgrupo aplicadas al inicio del estudio. Algunos protocolos pueden mantener proporciones fijas durante todo el estudio (es decir, proporciones de asignación siempre iguales).

Mientras que otros pueden requerir un ajuste de proporción o probabilidad (p. ej.):

• El objetivo de todos los tratamientos debe alcanzarse al mismo tiempo.
• Repriorización de tratamiento(s)
• Ajuste de ratio debido al grupo de control compartido5,6
• Favorecer los tratamientos basados ​​en las respuestas de los sujetos (p. ej., aleatorización adaptativa de respuesta bayesiana)^2,4,5,8

Las consideraciones sobre los parámetros de ajuste de la relación pueden incluir:

1. Requisitos/restricciones del protocolo
2. Peso de relación máxima (p. ej., máx.=5, 5:1, 5:1:1)
3. Peso de relación máxima total (p. ej., suma total de pesos <= 10)
4. Flexibilidad total (p. ej., asignación probabilística)

Para su implementación, la función de adaptación del tratamiento se puede estructurar para que un usuario designado ingrese el peso de la proporción de cada tratamiento (probabilidad u objetivo, etc.), y la aleatorización se puede diseñar para acomodar proporciones flexibles (p. ej., lista con marcadores de posición, tamaños de bloques dinámicos o probabilidad- algoritmo basado en).

Consideración 4: ¿Será diferente la preparación del sitio para nuevos tratamientos?

Las modificaciones, como la introducción de un nuevo tratamiento, requieren la aprobación de la Junta de Revisión Institucional (IRB) antes de su implementación.¹ El nuevo tratamiento también puede incluir un nuevo tipo de medicamento. El momento de la aprobación del IRB y la disponibilidad de medicamentos a menudo pueden diferir entre los sitios; por lo tanto, es posible que los sitios no estén listos para el nuevo tratamiento al mismo tiempo. Si la preparación del sitio puede variar, la aleatorización se puede adaptar según la aprobación a nivel del sitio de nuevos tratamientos. Los tratamientos nuevos se incluyen en la aleatorización para los sitios aprobados y no se incluyen para los sitios sin aprobación. Con este enfoque, los sitios aprobados pueden comenzar la aleatorización al nuevo tratamiento sin demora.

Consideración 5: ¿Puede variar la elegibilidad para el tratamiento?

Para la inclusión en el estudio, algunos protocolos maestros pueden requerir que los sujetos sean elegibles para todos los tratamientos, mientras que otros pueden permitir variabilidad en la elegibilidad del tratamiento. Si la elegibilidad puede variar, se debe considerar la escala de sujetos no elegibles. Si solo se esperan unos pocos sujetos no elegibles, la aleatorización podría evaluar la elegibilidad a nivel individual para evitar la asignación de cualquiera que no sea elegible. Si se espera no elegibilidad en un nivel mayor, como un subgrupo completo, entonces la función de adaptación se puede diseñar para gestionar tratamientos (abrir/cerrar) en ese nivel de subgrupo. Por ejemplo, los sujetos con biomarcadores negativos no son elegibles para un tratamiento dirigido a biomarcadores. Ese nuevo tratamiento está cerrado para el subgrupo de biomarcadores negativos y excluido de su aleatorización.

Consideración 6: Inclusión en el IRT inicial versus enmienda

Incluir infinitas adaptaciones dentro de la TRI inicial no es realista. Para determinar qué adaptaciones incorporar inicialmente y más adelante, la evaluación debe identificar lo que se sabe, lo que es más probable y lo que se desconoce por completo. Por ejemplo, un protocolo maestro inicial consta de tres subprotocolos, cada uno con una población única. Dentro de cada subprotocolo, se pueden agregar (o eliminar) nuevos tratamientos y ajustar las proporciones. También se pueden introducir nuevos subprotocolos. Se conoce suficiente información sobre las necesidades de adaptación de la aleatorización para los subprotocolos conocidos. Sin embargo, se desconoce la composición de la aleatorización para cualquier subprotocolo nuevo (es decir, puede tener una metodología de aleatorización, estratificación, cohortes, etc. diferentes de los subprotocolos existentes). Por lo tanto, el IRT inicial contiene los subprotocolos conocidos, pero no ningún subprotocolo futuro. Dado que hay demasiados factores de aleatorización desconocidos en subprotocolos futuros, es posible que los subprotocolos de marcador de posición no sean válidos ni se utilicen. Es más realista evaluar e incluir cuándo se modifica el protocolo para especificar el nuevo subprotocolo. El objetivo final es desarrollar la TRI inicial para adaptaciones de rutina y posibilidades más probables.

Conclusión

Hasta la fecha, los ensayos oncológicos han implementado la mayoría de los protocolos maestros.^2,3,9 Debido a los éxitos de la oncología, el interés está creciendo en todos los sectores no oncológicos.6 Dada la prevalencia de COVID-19, Natanegara et al (2021)⁷ Explicó que la investigación sobre pandemias se beneficiaría de estos diseños adaptativos para lograr eficiencia y una toma de decisiones sólida. Además, se prevé que el número de protocolos maestros aumente rápidamente en las próximas décadas.⁹ Con el aumento esperado, Park et al. 20199 enfatizó que se necesitan más esfuerzos para mejorar la concienciación y la capacitación para la aplicación de estos diseños innovadores. Este documento pretende contribuir a estos esfuerzos proporcionando consideraciones importantes en la fase de planificación para garantizar que la aleatorización del protocolo maestro permita de manera efectiva adaptaciones de rutina.

Después de una evaluación e implementación exitosas, se pueden introducir nuevos tratamientos en la aleatorización IRT en tiempo real. Es decir, ejecutar adaptaciones (p. ej., tratamientos de apertura/cierre, índice de ajuste) sin necesidad de crear un nuevo esquema de aleatorización para cada modificación del tratamiento del protocolo. Si bien esta no es una lista exhaustiva de consideraciones, es imperativo comprender que cada estudio es único. y requiere una evaluación específica del protocolo. Asimismo, Woodcock y LaVange (2017)⁶ Se transmitió que la complejidad de las adaptaciones puede variar según los objetivos del protocolo maestro. Si bien este documento se ha centrado en la aleatorización, la incorporación de nuevos tratamientos también debe abordarse desde las perspectivas de las operaciones clínicas y el suministro de medicamentos para garantizar la eficiencia general.

En comparación con los ensayos unidimensionales tradicionales, la planificación del protocolo maestro debe comenzar antes para tener en cuenta la coordinación de las partes interesadas, los requisitos de infraestructura y los elementos complejos del diseño del ensayo.^3,4,5,6 Por lo tanto, la evaluación de la aleatorización del TRI también debe comenzar temprano para que pueda haber suficiente examen y colaboración entre las partes interesadas. El éxito de los protocolos maestros se atribuye a la rapidez con la que pueden ocurrir adaptaciones al tratamiento. Si esta investigación colaborativa no ocurre, esto puede conducir al desarrollo de un marco ineficiente y resultar en adaptaciones lentas. La colaboración eficaz es clave para una implementación exitosa y adaptaciones eficientes.

Referencias

1. FDA, “Protocolos maestros: estrategias eficientes de diseño de ensayos clínicos para acelerar el desarrollo de orientación para la industria de fármacos y productos biológicos oncológicos (de procedimiento)”, 2022. [En línea]. Disponible: https://www.fda.gov/media/120721/download.
2. D. Berry, “El feliz nuevo mundo de la investigación clínica del cáncer: ensayos basados ​​en biomarcadores adaptativos que integran la práctica clínica con la investigación clínica”. Oncología molecular; 9, pág. 951–959, 2015.
3. M. Redman y C. Allegra, “The Master Protocol Concept.” Seminars in Oncology, 42(5), p. 724–730, 2015.
4. FDA, “Diseños adaptativos para ensayos clínicos de medicamentos y productos biológicos: guía para la industria”, 2019. [En línea]. Disponible: https://www.fda.gov/media/78495/download.
5. L. Renfro y D. Sargent, “Controversias estadísticas en la investigación clínica: ensayos colectivos, ensayos generales y otros protocolos maestros: una revisión y ejemplos”, Annals of Oncology, 28, p. 34–43, 2017.
6. J. Woodcock y L. LaVange, “Protocolos maestros para estudiar múltiples terapias, múltiples enfermedades o ambas”, The New England Journal of Medicine, 377, págs. 32-70, 2017.
7. F. Natanegara, N. Zariffa, J. Buenconsejo, R. Liao, F. Cooner, D. Lakshminarayanan, S. Ghosh, J. Schindler y M. Gamalo, “Oportunidades estadísticas para acelerar el desarrollo de terapias COVID-19”, Estadísticas en Investigación Biofarmacéutica, p. DOI: 10.1080/19466315.2020.1865195, 2021.
8. W. Barry, C. Perou, P. Marcom, L. Carey y J. Ibrahim, “El uso de modelos jerárquicos bayesianos para la aleatorización adaptativa en estudios de fase II basados ​​en biomarcadores”, Journal of Biopharmaceutical Statistics. 25(1), pág. 66–88, 2015.
9. J. Park, E. Siden, M. Zoratti, L. Dron, O. Harari, J. Singer, R. Lester, K. Thorlund y E. Mills, “Revisión sistemática de ensayos de canasta, ensayos de paraguas y ensayos de plataforma: Un análisis del panorama de los protocolos maestros. Ensayos. 20:572, https://doi.org/10.1186/s13063-019-3664-1.”, Ensayos. 20:572, págs. https://doi.org/10.1186/s13063-019-3664-1, 2019.