La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una afección poco común que generalmente se trata con la ayuda de esteroides para controlar los síntomas, ya que los científicos aún no han logrado encontrar una cura. Sin embargo, la primera terapia genética para la enfermedad abrirá las puertas a futuras investigaciones terapéuticas. Mientras celebramos el Día Mundial de Concientización sobre Duchenne el 7 de septiembre, echemos un vistazo a los avances recientes que se han logrado en este campo.

Se estima que afecta a uno de cada 5000 niños, la mayoría de ellos varones al nacer (AMAB), la distrofia muscular de Duchenne provoca debilidad muscular. A los bebés diagnosticados con la enfermedad a menudo les resulta difícil subir escaleras, correr y saltar, con síntomas que tienden a empeorar progresivamente. La enfermedad también está relacionada con la miocardiopatía, una afección debilitante que afecta el músculo cardíaco, lo que dificulta que el corazón bombee sangre y podría provocar insuficiencia cardíaca, problemas respiratorios y retraso en el desarrollo.

La enfermedad es causada por una mutación genética, que da como resultado que una proteína llamada distrofina, que es necesaria para que las células musculares prosperen, ya no se produzca y, debido a lo cual, las células musculares mueren. Al ser un trastorno ligado al cromosoma X, lo que significa que la mutación del gen de la distrofina se encuentra en el cromosoma X, los niños AMAB que tengan la mutación se verán afectados por la enfermedad. Mientras que, debido a que los niños asignados como mujeres al nacer (AFAB) tienen dos cromosomas X, si solo uno de los dos cromosomas tiene la mutación, serán portadores, ya que la DMD es una condición recesiva, donde ambos cromosomas deben tener los genes defectuosos. Aún, El 30% de los casos ocurren de forma espontánea.y no se heredan.

¿Puede la terapia génica salvar la vida de los pacientes con DMD?

ELEVIDYS, de Sarepta Therapeutics, con sede en EE. UU., tiene como objetivo atacar la causa raíz de la DMD, la mutación genética. Al administrar un gen que codifica una forma alternativa de distrofina, conocida como microdistrofina ELEBIDYS, las células musculares pueden seguir desarrollándose normalmente. Para garantizar que el gen llegue de forma segura a las células, el material genético se empaqueta en un vector de virus adenoasociado (AAV), un vector popular utilizado en la entrega de genes, y se transporta. 

Su éxito en los ensayos clínicos llevó a la La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) respaldará el medicamento, para pacientes con DMD que aún pueden caminar (pacientes ambulatorios), en junio. Dos estudios encontraron que el fármaco era eficaz, mientras que se observaron reacciones adversas como fiebre, náuseas y recuento bajo de plaquetas en sangre. Aunque se puede administrar a personas con la mutación genética de la distrofina, no se puede administrar a pacientes con DMD a quienes les falta un gen.

"Duchenne es una enfermedad degenerativa implacablemente progresiva, que priva a los niños de la función muscular", dijo Jerry Mendell, neurólogo pediátrico e investigador principal del Centro de Terapia Génica del Nationwide Children's Hospital. "Los aumentos en la expresión de distrofina de ELEVODYS y los resultados funcionales que vemos pueden marcar una diferencia en la vida de nuestros pacientes".

Aún no se han realizado resultados fructíferos de un ensayo confirmatorio que se anunciará a finales de año, explicó Doug Ingram, presidente y director ejecutivo de Sarepta Therapeutics, en un comunicado de prensa.

“La aprobación de ELEVIDYS es un momento decisivo para el tratamiento de Duchenne. ELEVEDYS es la primera y única terapia génica aprobada para Duchenne, y esta aprobación nos acerca a nuestro objetivo de presentar un tratamiento que ofrezca el potencial de alterar la trayectoria de esta enfermedad degenerativa”, afirmó Ingram. "Mientras nos preparamos para lanzar ELEVIDYS, debemos reconocer y celebrar las décadas de dedicación y trabajo de la comunidad de pacientes, las familias, los médicos y nuestros colegas de Sarepta que dieron como resultado la aprobación de hoy".

¿Una cura en ciernes?

Además, en una serie de buenas noticias, UC Davis Health en EE. UU. también está intensificando la investigación en terapia génica, pero esta vez con la esperanza de encontrar una cura. En un intento por frustrar la mutación, los científicos están desarrollando una terapia de edición genética que podría permitir a las personas embarazadas dar a luz a niños libres de la enfermedad. Su tecnología, Cure DMD, está siendo diseñada para editar los genes que codifican la distrofina en el corazón, el diafragma y los músculos de las extremidades del feto, y corregir las mutaciones. La terapia, que será transportada por una nanopartícula lipídica (un método de administración no viral), se administrará mediante una inyección intrauterina. Dado que la edición genética suele ser una solución permanente, si se hace correctamente, podría prevenir por completo la aparición de la enfermedad, según Aijun Wang, investigador y profesor de UC Davis. 

Ahora, los investigadores de la universidad miran hacia el futuro mientras prueban la seguridad de la terapia en modelos de ratones, así como en células obtenidas de pacientes con DMD.

Una terapia pionera considerada un gran avance

Más recientemente, NS Pharma, con sede en Nueva Jersey (EE.UU.), fue concedido la Designación de Terapia Innovadora de la FDA (una aprobación que se otorga a medicamentos que tratan afecciones potencialmente mortales) para su medicamento en investigación. Esto se produjo después de que llamaran la atención los primeros ensayos en humanos del fármaco candidato que se llevaron a cabo en Japón. El fármaco NS-065/NCNP-01 es un nucleótido antisentido que sigue un mecanismo llamado omisión de exón. 

En el caso de la distrofia muscular de Duchenne, la mutación suele deberse a la falta de parches del gen que codifica la distrofina. Estos parches son los bits que codifican proteínas, conocidas como exones. Cuando se elimina un exón, se rompe la continuidad de la cadena de exones en el gen. Aquí es donde la terapia con exones puede resultar de ayuda. Al dirigir un nucleótido antisentido, que es un pequeño fragmento de ADN, como el fármaco de NS Pharma, a la región que se ha desconectado, se puede ayudar a enmascarar el exón que debe omitirse para que el resto del gen se pueda reconstruir. . 

Al aplicar este mecanismo a casi todos sus candidatos a fármacos para DMD, la mayoría de los cuales se encuentran en etapas preclínicas, NS Pharma comenzará la fase dos de los ensayos NS-065/NCNP-01 en los EE. UU. y Japón, este último realizado por su empresa matriz. Nippon Shinyaku, y sólo el tiempo dirá cómo le irá. 

Investigación sobre DMD: pruebas y tribulaciones pasadas

Sin embargo, esta serie de avances en medicamentos para la DMD es bastante reciente. Dado que las multinacionales farmacéuticas Pfizer y Roche abandonaron sus candidatos a fármacos inhibidores de la miostatina, y que el anticuerpo monoclonal pamrevlumab de la biofarmacéutica estadounidense FibroGen no logró avanzar en los ensayos clínicos de DMD, los problemas clínicos han limitado las opciones de tratamiento para la afección.

Y, si bien la terapia con esteroides se considera el único estándar de atención, lo que, contradictoriamente, provoca efectos secundarios como debilidad muscular, hay una sequía de enfoques de tratamiento para la DMD.

Yiannis Kiachopoulos, director ejecutivo y cofundador de Causaly, una plataforma de descubrimiento de fármacos basada en inteligencia artificial (IA), explicó que esto se debe a que la DMD, que es una enfermedad rara, afecta a una población mucho más pequeña en comparación con muchas otras enfermedades, lo que hace que el descubrimiento de fármacos sea específicamente desafiante.

“Cuando hay un grupo más pequeño de candidatos con distrofia muscular, puede complicar el desarrollo de terapias dirigidas y ensayos clínicos posteriores. Sin mencionar que es un proceso costoso: en promedio, se necesitan más de doce años y 2 mil millones de dólares para cada medicamento que llega al mercado, y ambos factores sólo aumentan para las enfermedades raras que tienen pocas soluciones”, dijo Kiachopoulos.

IA: una herramienta de descubrimiento de fármacos para abordar los desafíos de la investigación de enfermedades raras

Pero La IA podría ayudar a superar estos desafíos echando una mano a los investigadores que buscan identificar nuevos biomarcadores para predecir las respuestas al tratamiento, según Kiachopoulos. Una tarea que puede llevar meses y años se puede realizar casi instantáneamente mediante el aprendizaje automático.  

"Los científicos han confiado en métodos de investigación anticuados durante décadas, dependiendo de búsquedas manuales en bases de datos para encontrar investigaciones relacionadas y datos históricos", dijo Kiachopoulos. “Este proceso lleva mucho tiempo y también puede generar sesgos en la investigación o confiar en material específico que podría parecer la información más relevante, pero a menudo pueden pasar por alto investigaciones vitales que se adaptan mejor a su causa. Por ejemplo, el uso de PubMed para buscar 'biomarcador de distrofia muscular de Duchenne' reveló más de 800 documentos en 87 páginas, cuya lectura podría llevar semanas". 

Kiachopoulos reveló que se identificaron más de 500 biomarcadores de DMD poco después de ejecutar los datos en su plataforma de inteligencia artificial. Además, esto se vio respaldado por alrededor de 2500 estudios, a diferencia de la búsqueda de 'biomarcador de distrofia muscular de Duchenne' en PubMed que mencionó Kiachopoulos, quien señaló el sesgo en las palabras clave convencionales.

"El sesgo en la investigación puede traducirse en fases preclínicas y posclínicas fallidas, lo que obliga a todos a volver a la mesa de dibujo para empezar de nuevo", dijo Kiachopoulos. 

“Cuando los científicos tienen la mejor información frente a ellos, pueden construir hipótesis que tienen más probabilidades de tener éxito en la siguiente fase de prueba, lo que podría significar soluciones ampliadas para DMD y menos dinero gastado en ensayos fallidos… Esto es vital para enfermedades raras, desde distrofia muscular hasta la enfermedad de Huntington y la fibrosis quística, donde las soluciones actuales son mínimas y los pacientes expectantes esperan tener más opciones en el futuro cercano”.

Con la tecnología de aprendizaje automático en aumento en la atención médica, como es intensificar el diagnóstico del cáncer de mama, podría cambiar las reglas del juego para la investigación de la DMD. Y con el reciente giro de acontecimientos prometedores, como en el campo de la terapia génica, es posible que finalmente veamos fructificar una investigación terapéutica que hace mucho tiempo debería haberse hecho.