El último mamut lanudo deambulaba por la vasta tundra ártica hace 4,000 años. Sus genes aún viven hoy en un animal majestuoso: el elefante asiático.

Con un 99.6 por ciento de similitud en su composición genética, los elefantes asiáticos son el punto de partida perfecto para un plan audaz para rescatar al mamut, o algo parecido, de la extinción. El proyecto, lanzado por una empresa de biotecnología Colosal en 2021, llamó la atención por su objetivo de alcanzar la luna.

El manual general parece sencillo.

El primer paso es secuenciar y comparar los genomas de mamut y elefante. A continuación, los científicos identificarán los genes detrás de los rasgos físicos (pelo largo, depósitos de grasa) que permitieron a los mamuts prosperar en temperaturas bajo cero y luego los insertarán en células de elefante mediante la edición de genes. Finalmente, el equipo transferirá el núcleo (que alberga el ADN) de las células editadas a un óvulo de elefante e implantará el embrión en una madre sustituta.

¿El problema? Los elefantes asiáticos están en peligro de extinción y sus células (especialmente sus óvulos) son difíciles de conseguir.

La semana pasada, la empresa informó una solución importante. Por primera vez, transformaron células de piel de elefante en células madre, cada una con el potencial de convertirse en cualquier célula o tejido del cuerpo.

El avance facilita la validación de los resultados de la edición genética en el laboratorio antes de comprometerse con un posible embarazo, que dura hasta 22 meses en el caso de los elefantes. Los científicos podrían, por ejemplo, convencer a las células madre de elefante genéticamente modificadas para que se conviertan en células ciliadas y probar las modificaciones genéticas que le dan al mamut su icónico pelaje grueso y cálido.

Estas células madre pluripotentes inducidas, o iPSC, han sido especialmente difíciles de producir a partir de células de elefante. Los animales "son una especie muy especial y apenas hemos comenzado a rascar la superficie de su biología fundamental", dijo La Dra. Eriona Hysolli, directora de biociencias de Colossal, en un comunicado de prensa.

Debido a que el enfoque sólo necesita una muestra de piel de un elefante asiático, contribuye en gran medida a proteger a la especie en peligro de extinción. La tecnología también podría apoyar la conservación de elefantes vivos al proporcionar programas de cría con óvulos artificiales elaborados a partir de células de la piel.

"Los elefantes podrían obtener el premio 'más difícil de reprogramar'" dijo Dr. George Church, genetista de Harvard y cofundador de Colossal, “pero aprender cómo hacerlo de todos modos ayudará a muchos otros estudios, especialmente sobre especies en peligro de extinción”.

Retroceda el reloj

Hace casi dos décadas, el biólogo japonés Dr. Shinya Yamanaka revolucionó la biología al restaurar las células maduras a un estado similar al de las células madre.

Demostrada por primera vez en ratones, la técnica ganadora del Premio Nobel requiere sólo cuatro proteínas, llamadas en conjunto factores de Yamanaka. Las células reprogramadas, a menudo derivadas de células de la piel, pueden convertirse en una variedad de tejidos con una guía química adicional.

Las células madre pluripotentes inducidas (iPSC), como se las llama, han transformado la biología. Son fundamentales para el proceso de construcción de organoides cerebrales (bolas de neuronas en miniatura que se activan con la actividad) y pueden convertirse en óvulos o modelos de desarrollo temprano. embriones humanos.

La tecnología está bien establecida para ratones y humanos. No ocurre lo mismo con los elefantes. "En el pasado, una multitud de intentos de generar iPSC de elefante no han sido fructíferos", dijo Hysolli.

La mayoría de las células de elefante murieron cuando se trataron con la receta estándar. Otros se convirtieron en células senescentes “zombis” (que viven pero son incapaces de realizar sus funciones biológicas habituales) o tuvieron pocos cambios con respecto a su identidad original.

Investigaciones adicionales encontraron al culpable: una proteína llamada TP53. Conocida por su capacidad para combatir el cáncer, la proteína a menudo se denomina guardián genético. Cuando se activa el gen TP53, la proteína insta a las células precancerosas a autodestruirse sin dañar a sus vecinas.

Desafortunadamente, TP53 también dificulta la reprogramación de iPSC. Algunos de los factores de Yamanaka imitan las primeras etapas del crecimiento del cáncer, lo que podría provocar que las células editadas se autodestruyan. Los elefantes tienen 29 copias del gen "protector". Juntos, podrían aplastar fácilmente células con ADN mutado, incluidas aquellas a las que se les han editado los genes.

"Sabíamos que p53 iba a ser un gran problema", dijo Church les dijo a las New York Times.

Para sortear al guardián, el equipo ideó un cóctel químico para inhibir la producción de TP53. Con una dosis posterior de factores de reprogramación, pudieron producir las primeras iPSC de elefante a partir de células de la piel.

Una serie de pruebas mostraron que las células transformadas tenían el aspecto y el comportamiento esperado. Tenían genes y marcadores de proteínas que a menudo se ven en las células madre. Cuando se les permitió desarrollarse aún más hasta convertirse en un grupo de células, formaron una estructura de tres capas fundamental para el desarrollo temprano del embrión.

"Hemos estado esperando desesperadamente estas cosas", dijo Church. les dijo a Naturaleza. El equipo publicó sus resultados., que aún no han sido revisados ​​por pares, en el servidor de preimpresión bioRxiv.

Largo camino por delante

El manual actual de la compañía para recuperar al mamut se basa en tecnologías de clonación, no en iPSC.

Pero las células son valiosas como sustitutos de óvulos de elefante o incluso de embriones, lo que permite a los científicos continuar su trabajo sin dañar a los animales en peligro de extinción.

Pueden, por ejemplo, transformar las nuevas células madre en óvulos o espermatozoides, una hazaña hasta ahora. sólo se logra en ratones—Para una mayor edición genética. Otra idea es transformarlos directamente en estructuras similares a embriones equipadas con genes de mamut.

La empresa también está estudiando la posibilidad de desarrollar úteros artificiales para ayudar a nutrir los embriones editados y potencialmente llevarlos a término. En 2017, un útero artificial dio a luz a un cordero sano y ahora existen úteros artificiales avanzando hacia ensayos en humanos. Estos sistemas reducirían la necesidad de sustitutos de elefantes y evitarían poner en riesgo sus ciclos reproductivos naturales.

Como el estudio es una preimpresión, sus resultados aún no han sido examinados por otros expertos en el campo. Quedan muchas preguntas. Por ejemplo, ¿las células reprogramadas mantienen su estado de células madre? ¿Se pueden transformar en múltiples tipos de tejidos según demanda?

Revivir al mamut es el objetivo final de Colossal. Pero el Dr. Vincent Lynch de la Universidad de Buffalo, que durante mucho tiempo ha intentado fabricar iPSC a partir de elefantes, cree que los resultados podrían haber sido un alcance más amplio.

Los elefantes son notablemente resistentes al cáncer. Nadie sabe por qué. Debido a que las iPSC del estudio están despojadas de TP53, un gen protector contra el cáncer, podrían ayudar a los científicos a identificar el código genético que permite a los elefantes combatir los tumores y potencialmente inspirar también nuevos tratamientos para nosotros.

A continuación, el equipo espera recrear rasgos de mamut, como el pelo largo y los depósitos de grasa, en modelos celulares y animales elaborados a partir de células de elefante editadas genéticamente. Si todo va bien, emplearán una técnica como la que se utilizó para clonar a la oveja Dolly para dar a luz a los primeros terneros.

Aún está en debate si estos animales pueden llamarse mamuts. Su genoma no coincidirá exactamente con el de las especies extintas. Además, la biología y el comportamiento animal dependen en gran medida de las interacciones con el medio ambiente. Nuestro clima ha cambiado drásticamente desde que los mamuts se extinguieron hace 4,000 años. La tundra ártica, su antiguo hogar, se está derritiendo rápidamente. ¿Pueden los animales resucitados adaptarse a un entorno al que no estaban adaptados?

Los animales también aprenden unos de otros. Sin un mamut vivo que le muestre a un ternero cómo ser un mamut en su hábitat natural, este puede adoptar un conjunto de comportamientos completamente diferente.

Colossal tiene un plan general para abordar estas difíciles cuestiones. Mientras tanto, el trabajo ayudará a que el proyecto avance sin poner en riesgo a los elefantes. según Iglesia.

"Este es un paso trascendental" dijo Ben Lamm, cofundador y director ejecutivo de Colossal. "Cada paso nos acerca a nuestros objetivos a largo plazo de recuperar esta especie icónica".

Crédito de la imagen: Biociencias colosales

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• Fuente: https://singularityhub.com/2024/03/12/colossal-creates-elephant-stem-cells-for-the-first-time-in-quest-to-revive-the-woolly-mammoth/