Al principio puede resultar difícil saber cuándo una célula está al borde de la autodestrucción.

Parece seguir con su actividad habitual: transcribir genes y producir proteínas. Los poderosos orgánulos llamados mitocondrias están produciendo energía diligentemente. Pero entonces una mitocondria recibe una señal y sus proteínas típicamente plácidas unen fuerzas para formar una máquina de muerte.

Cortan la celda con una minuciosidad impresionante. En cuestión de horas, todo lo que la célula había construido queda en ruinas. Todo lo que queda es unas pocas burbujas de membrana.

"Es realmente sorprendente lo rápido y organizado que es", dijo Aurora Nedelcu, biólogo evolutivo de la Universidad de New Brunswick que ha estudiado el proceso en algas.

La apoptosis, como se conoce a este proceso, parece tan improbable como violenta. Y, sin embargo, algunas células se someten a esta serie de pasos devastadores pero predecibles para suicidarse a propósito. Cuando los biólogos lo observaron por primera vez, se sorprendieron al encontrar una muerte autoinducida entre organismos vivos y esforzados. Y aunque resultó que la apoptosis es una fuerza creativa vital para muchas criaturas multicelulares, para una célula determinada es completamente ruinosa. ¿Cómo podría evolucionar, y mucho menos persistir, un comportamiento que resulta en la muerte repentina de una célula?

Los biólogos moleculares han descubierto que las herramientas para la apoptosis están curiosamente extendidas. Y mientras buscaban comprender su proceso molecular y sus orígenes, encontraron algo aún más sorprendente: la apoptosis se remonta a formas antiguas de muerte celular programada emprendidas por organismos unicelulares, incluso bacterias, que parecen haber evolucionado. como comportamiento social.

Los hallazgos de un estudio, publicado el otoño pasado, sugieren que el último ancestro común de la levadura y los humanos (el primer eucariota, o célula con núcleo y mitocondrias) ya tenía las herramientas necesarias para acabar con sí mismo hace unos 2 mil millones de años. Y otras investigaciones, incluidas un papel clave publicado en mayo pasado, indica que cuando ese organismo estaba vivo, la muerte celular programada de algún tipo ya tenía millones de años.

Algunos investigadores creen que los orígenes de la apoptosis que se practica en nuestras células podrían remontarse a la mitocondria, que curiosamente es fundamental para el proceso. Otros, sin embargo, sospechan que los orígenes de la muerte celular pueden deberse a un antiguo acuerdo entre nuestros ancestros y las bacterias. Cualquiera que sea el camino, la nueva investigación arroja pruebas tentadoras de que la muerte celular programada puede ser más antigua de lo que nadie pensaba y más universal. ¿Por qué la vida está tan atormentada por la muerte?

Cuando la muerte es el plan

A finales de la década de 1950, el biólogo celular Richard Lockshin Me fascinó lo que sucede con los tejidos que un organismo ya no necesita. Estaba trabajando en el laboratorio de la Universidad de Harvard del experto en insectos Carroll Williams, que había adquirido 20,000 capullos de gusanos de seda de Asia; cuando llegaron al laboratorio, su metamorfosis había comenzado. Dentro de cada capullo, las células del gusano de seda morían para que la criatura pudiera convertirse en una polilla de seda. Lockshin continuó documentando la muerte específica de tejido dentro de sus cuerpos, a la que denominó “muerte celular programada”.

Aproximadamente al mismo tiempo, el patólogo australiano John Kerr estaba aplicando un microscopio electrónico a las células de embriones de rata para hacer un descubrimiento similar. A medida que el embrión se desarrollaba, se iban añadiendo nuevas células al plan corporal. Sin embargo, las células también estaban muriendo. No fue un accidente y no fue el resultado de una lesión. Esta muerte, a la que llamó “apoptosis”, fue “un fenómeno activo e inherentemente controlado”, escribió Kerr. En los embriones de rata, el plan era la muerte.

Los investigadores que observaron este tipo de muerte finalmente llegaron a una explicación razonable. Durante el desarrollo, un globo de células que se dividen rápidamente se convierte en algo con alas y antenas, o dedos de manos y pies. En el camino, algunas de esas células tienen que apartarse del resto. Incluso en los adultos, la muerte celular programada tenía sentido científico. Las células no saludables, como las que acumulan daños en el ADN, deben poder eliminarse de un cuerpo multicelular, para que no causen una destrucción adicional de las células que las rodean. Los investigadores también descubrieron que los fallos en la apoptosis podrían provocar enfermedades, lo que también era apropiado. En el cáncer, una célula que debería haber muerto (una célula cuyo ADN tiene tantos errores que debería haberse eliminado ella misma) no lo hace. En las enfermedades autoinmunes y de otro tipo, las células que no deberían morir mueren, y viceversa: las células que deberían morir no mueren.

Sin embargo, los expertos asumieron que esta habilidad era exclusiva de los organismos multicelulares, que tenían cuerpos formados por muchas células por las que otras células podían morir. ¿Qué posible beneficio podría obtener un organismo unicelular de su propia muerte? La evolución difícilmente podría favorecer un comportamiento que eliminara a su portador del acervo genético.

"No parecía tener sentido que algo se suicidara activamente", dijo Pedro Durand, biólogo evolutivo de la Universidad de Witwatersrand en Sudáfrica.

Pero a medida que los científicos esbozaron estos protocolos de muerte con mayor detalle, algunos comenzaron a darse cuenta de que los eucariotas unicelulares tenían herramientas y habilidades similares. En 1997, un equipo de investigadores dirigido por el bioquímico Kai-Uwe Fröhlich células de levadura reportadas desmantelándose metódicamente - el primer caso conocido de un "eucariota inferior unicelular" que tiene la maquinaria básica de muerte celular programada. Pronto, las algas unicelulares, los protistas y otros hongos se unieron a las filas de criaturas conocidas por su muerte autoinducida.

Mientras los biólogos intentaban comprender cómo los organismos podrían haber desarrollado esta capacidad, se vieron obligados a enfrentarse a otra pregunta: si la muerte celular programada no apareció con la multicelularidad, ¿de dónde vino?

Las herramientas para el trabajo

Esto es lo que sucede cuando una célula eucariota se condena a morir.

Primero, llega una señal de que ha llegado el fin. Si proviene del exterior de la célula (si las células circundantes han marcado a su vecina para morir), la señal llega a la superficie de la célula y se une a un receptor de muerte, lo que inicia la apoptosis. Si la señal proviene del interior de la célula (si el motivo de la muerte es un daño al genoma, por ejemplo), entonces el proceso comienza cuando las mitocondrias se vuelven contra su célula huésped.

En cualquier caso, las enzimas especializadas pronto entran en acción. Algunos factores apoptóticos, como las caspasas en los animales, pueden activarse entre sí en una cascada de sorprendente rapidez que se convierte en un enjambre y corta en tiras las estructuras de las células. Después de eso, el destino de la célula queda sellado.

"Hay muchos caminos hacia la muerte celular", dijo L. Aravind, biólogo evolutivo del Centro Nacional de Información Biotecnológica. Todos terminan con enzimas apoptóticas y con fragmentos de proteína y ADN donde solía estar una célula.

La apoptosis está tan estrechamente controlada y se practica tan ampliamente que es difícil no preguntarse dónde se originaron sus mecanismos: tanto las piezas que componen la máquina, que deben haber aparecido primero, como las formas en que funcionan juntas. Esa curiosidad es lo que impulsó a Szymon Kaczanowski y Úrszula Zielenkiewicz de la Academia Polaca de Ciencias a una serie de experimentos recientes. Querían saber si las proteínas apoptóticas de un eucariota funcionarían si se conectaran a la máquina apoptótica de un pariente lejano. Si el proceso aún funcionaba, pensaron, entonces las funciones de las enzimas (la forma en que cortan el ADN o activan otras partes de la maquinaria) deben haberse conservado en gran medida durante largos períodos de tiempo.

El equipo diseñó quimeras de levadura que tenían enzimas apoptóticas de todo el mundo eucariota: desde plantas de mostaza, mohos mucilaginosos, humanos y el parásito que causa la leishmaniasis. Luego, los investigadores indujeron la apoptosis. Vieron que muchas de estas quimeras podían ejecutarse solas independientemente del origen de las proteínas. Es más, “con frecuencia se mantienen las diferentes características de la apoptosis”, dijo Kaczanowski, incluida la rotura del ADN y la condensación de la cromatina en el núcleo.

También se preguntaron si las proteínas bacterianas podrían sustituir a las eucariotas. Cuando sustituyeron genes de proteínas análogas de un puñado de bacterias, el equipo observó la muerte programada en algunas quimeras, pero no en todas. Eso sugiere que las herramientas para la muerte autoinducida son anteriores incluso a los eucariotas, concluyeron los investigadores.

No todos están de acuerdo con su interpretación. Algunas de estas proteínas, especialmente aquellas que cortan el ADN y las proteínas, son peligrosas para la célula, dijo Aravind; una célula podría morir simplemente a causa del daño, más que a causa de un proceso apoptótico.

Aún así, Kaczanowski y Zielenkiewicz creen que lo que están viendo es una verdadera muerte celular programada. Y una de sus especulaciones sobre por qué los genes bacterianos podrían funcionar en eucariotas se conecta con una idea que los biólogos han estado barajando durante décadas.

La teoría involucra a la mitocondria, un orgánulo que alguna vez fue una bacteria de vida libre. Es el productor de energía de la célula. También surge una y otra vez en las vías de apoptosis. Guido Kroemer, que estudia el papel de las mitocondrias en la apoptosis, las denominó “los organelos suicidas."

“Muchos lo llaman”, dijo Nedelcu, “el ejecutor central de la muerte celular”.

¿Un trabajo en el interior?

La mitocondria es una cosita bonita bajo el microscopio, una elegante pastilla que contiene un laberinto de membranas. Descompone los azúcares para generar ATP, una molécula cuya energía impulsa casi todos los procesos celulares. No sabemos exactamente cómo terminó dentro de nosotros: la bacteria original podría haber sido presa de nuestro ancestro unicelular y luego escapó de la digestión por medios aún misteriosos. Podría haber sido una célula vecina, compartiendo recursos con nuestro antepasado hasta que sus destinos estuvieron tan entrelazados que sus cuerpos se convirtieron en uno.

Cualesquiera que sean sus orígenes, la mitocondria tiene su propio pequeño genoma, remanente de sus días de independencia. Pero muchos de sus genes se han trasladado al genoma del huésped. En 2002, Aravind y Eugene Koonin escribieron un documento de referencia considerando la idea de que los eucariotas pueden haber obtenido algunos de sus genes de apoptosis de la mitocondria. Este pequeño remanente de una bacteria podría ser la fuente de algunas herramientas que utilizan las células eucariotas para suicidarse.

Los genes de la apoptosis recordaron a Kaczanowski y Zielenkiewicz una carrera armamentista entre un depredador y su presa. En su nuevo artículo, especularon que podrían ser vestigios de las herramientas desarrolladas por un organismo presa, presumiblemente la bacteria mitocondrial original, para defenderse.

Tal vez, una vez atrapadas dentro de nuestro antiguo ancestro, las proteínas apoptóticas se convirtieron en una forma para que la mitocondria estresara al huésped para que cambiara su comportamiento, dice una hipótesis recopilada por Durand y Grant Ramsey, un filósofo de la ciencia. en una reseña publicaron el pasado mes de junio. O tal vez sean los restos de una forma en que la mitocondria se aseguró de que el huésped no pudiera deshacerse de él: un veneno para el cual sólo las mitocondrias poseían el antídoto. En algún momento del camino, el proceso fue capturado o transformado por el huésped, y una variante evolucionó hacia la apoptosis propiamente dicha.

La búsqueda de respuestas sobre el origen de la apoptosis eucariota parece estar atrayendo a los investigadores hacia el mundo bacteriano. De hecho, algunos se preguntan si las respuestas pueden estar en por qué los organismos unicelulares se quitan la vida. Si alguna forma de muerte celular programada es más antigua que la vida multicelular (incluso más antigua que los eucariotas), entonces tal vez entender por qué ocurre en organismos sin cuerpos que se beneficien y sin mitocondrias para acelerar el proceso pueda explicar cómo comenzó todo esto.

Por el bien de algunos

Ésta es una de las razones por las que un organismo unicelular podría decidir morir: para ayudar a sus vecinos.

En la década de 2000, cuando Durand era investigador postdoctoral en la Universidad de Arizona, descubrió algo intrigante durante un experimento con algas eucariotas unicelulares. Cuando alimentó a las algas con los restos de sus parientes que habían muerto por muerte celular programada, las células vivas florecieron. Pero cuando los alimentó con los restos de parientes asesinados violentamente, el crecimiento de las algas se desaceleró.

La muerte celular programada parecía crear recursos utilizables a partir de partes muertas. Sin embargo, descubrió que este proceso sólo podría beneficiar a los parientes de las algas muertas. "En realidad, fue perjudicial para los de una especie diferente", dijo Durand. En 2022, otro grupo de investigación confirmó el hallazgo en otra alga.

Los resultados posiblemente expliquen cómo puede evolucionar la muerte celular en criaturas unicelulares. Si un organismo está rodeado de parientes, entonces su muerte puede proporcionar nutrición y, por tanto, favorecer la supervivencia de sus parientes. Eso crea una apertura para que la selección natural seleccione las herramientas para la muerte autoinducida.

Las bacterias también son unicelulares y pueden vivir entre sus parientes. ¿Pueden ellos también morir por un bien mayor? Hay indicios de que bajo las condiciones adecuadas, las bacterias infectadas con un virus pueden suicidarse para detener la propagación de la enfermedad. Estas revelaciones han cambiado la forma en que los investigadores piensan sobre la muerte celular programada, y Aravind descubrió recientemente otra pieza del rompecabezas.

Implica regiones proteicas llamadas Dominios NACHT, que aparecen en algunas proteínas de apoptosis animales. Los dominios NACHT también existen en bacterias. De hecho, en la naturaleza, los microbios que tienen la mayor cantidad de dominios NACHT a veces participan de lo que parece una vida multicelular, dijo Aravind. Crecen en colonias, lo que los hace especialmente vulnerables al contagio y especialmente propensos a beneficiarse del autosacrificio de los demás.

colega de aravind Aaron Whiteley y su laboratorio en la Universidad de Colorado y su laboratorio equipado E. coli con dominios NACHT y los cultivaron en tubos de ensayo. Luego infectaron las células con virus. Sorprendentemente, descubrieron que se necesitaban proteínas portadoras de NACHT para desencadenar una forma de muerte celular programada, en la que las células infectadas se mataban a sí mismas tan rápidamente que los virus no podían replicarse. Su sacrificio podría proteger de la infección a quienes los rodean, dijo Aravind.

Estos dominios preservados cuentan una historia de orígenes apoptóticos, según Aravind. "Ya había un aparato de muerte celular prefabricado que estaba presente en ciertas bacterias", dijo. Luego, en algún momento, algunos linajes de células eucariotas adoptaron este conjunto de herramientas, que eventualmente dotó a las células de organismos multicelulares de una forma de morir por un bien mayor.

Ya no cree que la evidencia apunte a la mitocondria como la única fuente bacteriana de proteínas de apoptosis. La mitocondria es el principal resto bacteriano que aún vive dentro de la mayoría de las células eucariotas, y hace 25 años era el candidato lógico para estos genes misteriosos, dijo. Sin embargo, en los años transcurridos desde entonces algo más ha quedado claro: la mitocondria probablemente no estaba sola.

Las bacterias en nosotros

Los investigadores se han dado cuenta gradualmente de que los genomas eucariotas contienen muchos rastros de genes bacterianos, restos de un desfile silencioso de otras criaturas que dejaron sus huellas en nosotros. Pudieron haber sido simbiontes, como la mitocondria, que entró y salió de varios linajes eucariotas, dejando atrás genes. "Ahora deberíamos darnos cuenta de que esta situación probablemente continuó durante toda la evolución eucariota", dijo Aravind.

Los genes implicados en la apoptosis pueden provenir de antiguos socios simbióticos que ya se han ido. O pueden ser el resultado de la transferencia horizontal de genes, un proceso que alguna vez se consideró raro y ahora se considera relativamente generalizado, donde los genes pueden saltar de un organismo a otro a través de procesos que son todavía se está resolviendo. Paquetes de genes útiles pueden saltar de un reino a otro de la vida y persistir en nuevos organismos si los beneficios son lo suficientemente grandes.

Uno de esos beneficios, por extraño que parezca, parece ser la autodestrucción programada.

Todo esto es importante porque pone de relieve la enmarañada realidad que subyace a la simplista frase “supervivencia del más fuerte”. La evolución funciona de maneras sorprendentes y los genes tienen muchos propósitos. Sin embargo, lo que cada vez está más claro es que algún tipo de colectividad primitiva (y, con ella, autosacrificios organizados por parte de los seres vivos) existió posiblemente durante miles de millones de años antes de que surgiera la vida multicelular. Quizás, a medida que los científicos sigan reconstruyendo los orígenes de la muerte celular, encontremos una noción más amplia de para qué sirven la muerte y la vida.